Radioaktivität und Röntgenstrahlung –
Tod bringend und
Leben rettend

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120 Jahre nach der Entdeckung der X-Strahlen stehen der Medizin heute viele Möglichkeiten zur Diagnose und Therapie verschiedenster Erkrankungen zur Verfügung, die auf natürlicher (Radioaktivität) und technisch erzeugter (Röntgenstrahlung) Strahlung basieren.
Entwicklungen in kurzer Zeit mit weitreichenden Chancen für Patienten.

Von der Entdeckung der Röntgenstrahlen und der Radioaktivität zur Implementation der Radiotherapie – ein kurzer historischer Überblick

Vor genau 120 Jahren, am 8. November 1895, entdeckte Wilhelm Conrad Röntgen (1845-1923) eine elektromagnetische Strahlung während eines Experiments mit einer Hittorfröhre, welche von ihm als „X-Strahlen“ bezeichnet wurde. Nur 6 Wochen später, am 22. Dezember 1895, durchleuchtete er bereits mithilfe dieser die Hand seiner Frau Bertha – jene bekannte Aufnahme, die bis heute faszinierend ist.

Kein halbes Jahr nach Röntgen’s bahnbrechender Erkenntnis und zwar am 1. März 1896 fand Antoine-Henri Becquerel (1852-1908) eine durch Uransalze geschwärzte Fotoplatte vor, die nie Licht-exponiert gewesen war. So war er der Erste, der das Phänomen der natürlichen Radioaktivität erkannte. Um die neu entdeckte Strahlung vom Spektrum des sichtbaren Lichts zu differenzieren, nannte er sie „Uranstrahlen“.

Während ihrer im nächsten Jahr begonnen Dissertation arbeitete Marie Skłodowska Curie (1867-1934) gemeinsam mit Pierre Curie (1859-1906) ebenfalls mit Uranverbindungen und analysierte die Uranstrahlen weiter. Im Zuge ihrer Forschung definierten sie den Terminus der „Radioaktivität“. Kurz vor Weihnachten am 21. Dezember 1898 entdeckten sie gemeinsam mit Gustave Bémont (1857-1937) Radium, das eines von drei von ihnen gefundenen bzw. postulierten Elementen sein sollte – neben Thorium (welches sie unabhängig aber zeitgleich mit Gerhard Schmidt (1865–1949) in der Pechblende aus dem österreichischen Sankt Joachimsthal – heute Jáchymov in Tschechien, wo auch das älteste Radiumheilbad der Welt ist – fanden) und Polonium, das als Radiotellur von Willy Marckwald (1864-1942) erst 1902 als Reinmetall isoliert werden konnte.

Ernest Rutherford (1871-1937) erkannte 1897, dass Uranstrahlen keine homogene ionisierende Strahlung sind, sondern sich aus unterschiedlichen Arten von Teilchen zusammensetzen, die er 1903 als α, β und γ Strahlung klassifizierte.

Émil Herman Grubbé (1875-1960) entwickelte den ersten Röntgenstrahlenapparat, den er nur 81 (oder nach anderen Quellen 65) Tage nach der Veröffentlichung von Röntgen’s Entdeckung am 28. Jänner 1896 (andere Quellen: 12. Jänner 1896) zur Behandlung eines rezidiven Brustkrebs bei einer 55jährigen Patientin einsetzte. Die Therapie dauerte insgesamt 18 Tage zu je 60 min. Ein 80jähriger Mann wurde von Grubbé ebenfalls für eine Stunde am Tag für zirka drei Wochen bestrahlt, da er an ulzerösem Lupus vulgaris an Hals und Nacken litt. Beide Patienten sollen – nach Angaben von Grubbé – innerhalb kurzer Zeit nach Ende der Bestrahlung an systemischem Brustkrebs/einem Unfall verstorben sein. Er selbst musste im Laufe seines Lebens über 100 Operationen aufgrund von Strahlenschäden über sich ergehen lassen und ist so neben anderen Forschern (Marie Curie gilt als das erste) ein Opfer der Radioaktivität oder der X-Strahlen, die in der heutigen medizinischen Nutzung unzähligen Erkrankten das Leben retten/verlängern oder zumindest schmerzreduzierter ertragen lassen (Knight N, Wilson JF. The early years of radiation therapy. In: A history of the radiological sciences. McLennan B and Gagliardi RA, eds. Vol. 1. Reston, VA: Radiology Centennial Inc.; 1996.).

Zwischen dem 4. und 23. Juli 1896 führte Victor Despeignes (1866-1937) (erste gesicherte) gegen Krebs gerichtete Bestrahlungen durch (Foray N. Victor Despeignes (1866-1937): how a hygienist became the first radiation oncologist. Cancer Radiother. 2013 Jun;17(3):244-54.). Sein Patient war ein 52jähriger Mann mit fortgeschrittenem Magenkrebs. Zu dieser Zeit vermutete man als Ursache von Tumorerkrankungen Parasiten. Weshalb auch die beiden Ärzte Louis Charles Émile Lortet (1836-1909) und Philibert Jean Victor Genoud mit Tuberkulose-infizierte Meerschweinchen 53 Tage lang von März bis Juni 1896 einer Röntgen-Bestrahlung unterzogen. Victor Despeignes beschrieb, dass sowohl die Schmerzen als auch die Größe (um die Hälfte) des malignen Gewächses durch an 8 Tagen aufeinanderfolgende Bestrahlungen reduziert wurden und notierte: „… for the first time there is hope, where there was none …“ (Sgantzos M, Tsoucalas G, Laios K, Androutsos G. The physician who first applied radiotherapy, Victor Despeignes, on 1896. Hell J Nucl Med. 2014 Jan-Apr;17(1):45-6.)

Der Österreicher Leopold Freund (1868-1943) lehrte Medizinische Radiologie an der Universität Wien. Der Begründer der medizinischen Radiologie und Röntgentherapie behandelte 1896 erfolgreich behaarte Muttermale (Nävus pigmentosus et pilosus), die den Rücken eines 5jährigen Mädchens übersäten. Er dokumentierte den Fall und veröffentlichte ihn 1901. Im Jahre 1903 verfasste er als Erster ein Lehrbuch für medizinische Radiologie (Vujošević B, Bokorov B. Radiotherapy: past and present. Arch Oncol 2010;18(4):140-2.).

 

Historischer Überblick (Auszug):

1895 Wilhelm Conrad Röntgen Entdeckung der X-Strahlen
1895 Emil Grubbe Erste Anwendung von Röntgenstrahlen bei Brustkrebs-Rezidiv
1896 Henri Becquerel Entdeckung natürlicher Radioaktivität
1896 Leopold Freund Bestrahlung von behaarten Muttermalen eines Kindes
1897 Joseph John Thomson Entdeckung der Elektronen
1898 Marie und Pierre Curie Entdeckung des Radiums
1898 Friedrich Walkoff und Friedrich Giesel Erster Bericht über Hautentzündung nach Radium-Exposition
(→ erstmals Nebenwirkung von ionisierender Strahlung dokumentiert)
1901 Henri Danlos Erste therapeutische Anwendung von Radium in der Brachytherapie von Hauterkrankungen
1903 William Allen Pusey und Eugene W. Caldwell Veröffentlichung: „The Practical Application of the Röntgen Rays in Therapeutics and Diagnosis. Ann Surg. 1903 Sep; 38(3): 468–469.”
1903 Nicholas Senn Mehrere Veröffentlichungen zur Behandlung verschiedener Erkrankungen mit Röntgen-Strahlen

(Tabelle modifiziert nach: Vujošević B, Bokorov B. Radiotherapy: past and present. Arch Oncol 2010;18(4):140-2. Ergänzt mit Charles Hayter. An Element of Hope: Radium and the Response to Cancer in Canada, 1900–1940. McGill-Queen’s University Press. 2005.)

 

Der Janus-Effekt – rays could heal and rays could kill

Nancy Knight und J. Frank Wilson beschreiben eindrucksvoll den Beginn der Strahlentherapie als in der ersten Euphorie nahezu alles elektromagnetischen Wellen ausgesetzt wurde, was auch mit einer herkömmlichen Fotokamera aufgenommen werden konnte als „X-ray mania“. Es entstanden Lieder, Gedichte und Cartoons zum Thema. Dazu gab es strahlungsbeständige Blei-Unterwäsche zu kaufen, eigene Studios von Knochen-Portrait-Fotografen eröffneten (Röntgenbilder wurde auch als „X-Strahlen Photographie“ bezeichnet), Schönheitskliniken in z.B. Frankreich und Italien sowie ärztliche Praxen in den USA boten kosmetische Haarentfernung an und Thomas Alva Edison (1847-1931) hegte den Traum einer eigenen Strahlungseinheit pro Haushalt – natürlich aus seiner Manufaktur… (Knight N, Wilson JF. The early years of radiation therapy. In: A history of the radiological sciences. McLennan B and Gagliardi RA, eds. Vol. 1. Reston, VA: Radiology Centennial Inc.; 1996.).
Wohl war aus heutiger Sicht eine Unmenge an kreativem Potential vorhanden um die neue Strahlung zu nutzen und für kommerzielle Zwecke zu gebrauchen.
ad kreatives Potential: 1896 erschien das erste und heiß ersehnte Röntgen-Bild des menschlichen Gehirns, das sich später als sorgsam drapierte Gedärme einer Katze herausstellen sollte (Linton O W. Medical Application of X Rays. In: Beam Line: Summer 1995, Vol. 25, No. 2. Mit Abbildung der Organe!).

Ärzte wendeten die Strahlentherapie für eine Vielzahl von (für bis dahin – und zum Teil bis dato – noch nicht probat kurierbaren) Krankheiten an, von denen sie sich einen Behandlungserfolg mithilfe der soeben erst entdeckten Behandlungsform erhofften – die Situation war hier ähnlich wie bei der ebenfalls gerade eingeführten Elektrotherapie, welche auch als mögliches Heilmittel für alles und jedes diente. Es wurde sogar für beide Behandlungsformen (X-Strahlen und Elektrotherapie) der selbe Apparat eingesetzt. Die Mediziner gingen nach dem Prinzip Trial-and-Error vor, publizierten oftmals nur positive Anwendungsbeispiele und verschwiegen Misserfolge, welche unter Umständen hätten weitaus hilfreicher sein können für die Definition des Einsatzgebietes und der Behandlungsdauer bei diversen Erkrankungen. William J. White schrieb offen, seine ersten Therapien seien „purely speculative and empirical“ gewesen (White JW. Surgical Application of the Roentgen Rays. Am J Med Sci 1898; 115:14. und Knight N, Wilson JF. The early years of radiation therapy. In: A history of the radiological sciences. McLennan B and Gagliardi RA, eds. Vol. 1. Reston, VA: Radiology Centennial Inc.; 1996.).

Doch bald schon (innerhalb weniger Wochen nach Röntgen’s Veröffentlichung) gab es Beschreibungen von koinzidenten Begleitsymptomen (wie beispielsweise Haarausfall und Dermatitis) bei Langzeiteinwirkung der X-Strahlen auf den menschlichen Körper. Ebenso wurden einzelne Stimmen laut, die vor zu großen Erwartungen warnten und nach und nach beschrieben einige Ärzte auch Patientenfälle, bei denen sie keinerlei Therapieerfolg nachweisen konnten.
Langsam fanden sich dann nach wissenschaftlichem Standard durchgeführte und dokumentierte Bestrahlungsergebnisse in Fachpublikationen. 1902 bekräftigte G.S. Johnston die Vermutung, dass die X-Strahlen selbst Schäden induzieren, wie sie längst als keratotische Stellen an den Händen der Radiologen zu finden waren und welche bereits als Krebsvorstufen zu werten seien. Histologische Untersuchungen des Gewebes zeigten starke Lymphozytosen gemeinsam mit einer Proliferation von Fibroblasten (Johnston G. Letter, Phil Med J 1902; 220-221. und Knight N, Wilson JF. The early years of radiation therapy. In: A history of the radiological sciences. McLennan B and Gagliardi RA, eds. Vol. 1. Reston, VA: Radiology Centennial Inc.; 1996.).
Auch änderte Thomas Alva Edison seine Meinung als er ab 1900 seinen Assistenten Clarence Madison Dally (1865-1904) an der chronischen Strahlenkrankeit leiden und schließlich 1904 daran sterben sah. Bereits 1903 erklärte er in einem Interview der „New York World“: „Don’t talk to me about X-rays. I am afraid of them. I stopped experimenting with them (= fluoroscopes, Anmerkung) two years ago, when I came near to losing my eyesight and Dally, my assistant, practically lost the use of both of his arms. I am afraid of radium and polonium too, and I don’t want to monkey with them.”

Der aus Armenien stammende US-amerikanische Arzt Mihran Krikor Kassabian (1870-1910) starb jung nach langem Leiden an strahlungsbedingtem metastasiertem Krebs (Todesursache diagnostiziert: „secondary epithelioma of axilla“). Er gehörte zu den Pionieren der Anwendung ionisierender Strahlung und er war es auch, der seinen langsamen Tod (beginnend mit Verbrennungen von Händen und Gesicht, chronischer Dermatitis, Verformung der Fingernägel, Haarausfall) und die damit verbundenen entsetzlichen Folgen schriftlich (in Tagebucheinträgen ab 1904) wie auch fotografisch (zwischen 1906 und 1909) festhielt. Bis zu seinem Tod mussten ihm Teile bzw. ganze Finger entfernt werden. Er arbeitete trotz Entzündungen der Hände weiter, zugleich verfasste er ein Buch zur Röntgenstrahlung: „Röntgen Rays and Elektrotherapeutics“ (J.B. Lippincott Co., Philadelphia; 1907.), das 1910 in 2. Auflage erschien. Ab 1909 traten Metastasen in den Achselhöhlen auf, sodass ihm alle Drüsen an dieser Stelle entfernt wurden. Nach der Operation blieb die Wundheilung aus, und kurze Zeit später wurde es nötig, ihn neuerlich zu operieren, da die Krankheit progredient verlief. Kassabian versuchte bis zum Ende den positiven Nutzen der Röntgenstrahlen zu unterstreichen und vermied es daher auch penibel, seinen Gesundheitszustand öffentlich werden zu lassen (Knight N, Wilson JF. The early years of radiation therapy. In: A history of the radiological sciences. McLennan B and Gagliardi RA, eds. Vol. 1. Reston, VA: Radiology Centennial Inc.; 1996. und Brown P. Mihran Krikor Kassabian (1870-1910). 1936. AJR Am J Roentgenol. 1995 May;164(5):1285-9.).

So wie Kassabian hatten auch andere Ärzte zu dieser Zeit bereits an sich und an ihren Assistenten Symptome einer chronischen Strahlenkrankheit beobachtet. In diesen ersten Jahren waren die Bestrahlungsgeräte teilweise selbst gebaut und Anwendungen zur Erforschung der Röntgenstrahlen-Wirkung am eigenen Körper waren keine Ausnahme. Mehr noch, es wurde kaum bis gar keine Abschirmungen von Strahlen verwendet und die verabreichte Dosis konnte nicht genau definiert werden – zudem wusste niemand über kumulative Effekte einer oftmals erfolgenden Ganzkörperexposition des Behandelnden und seiner Assistenz Bescheid.
Jedoch führten Wissenschafter von Beginn der Entdeckung der Röntgen-Strahlen an Experimente mit verschiedenen Organismen (u.a. Wirbellose, Säugetiere, Einzeller und Pflanzen) durch und erkannten bereits ab 1903, dass X-Strahlung und Radium spermizide Wirkung und Sterilität zur Folge haben können, am stärksten während der Mitose wirken und dass Knochenmarkschädigungen sowie vermindertes Wachstum induzierbar werden. Kassabian empfahl die physische Trennung von Patient und der Röntgenröhre vom Arzt, der über Spiegeln und geschützt durch eine Bleiwand die Behandlung vornehmen sollte.
Schon 1901 veröffentlichte William Rollins „X-Light Kills“ (Boston Med and Surg J. 1901; 144:173), was zu heftigen Diskussionen in Fachkreisen führte und von E. A. Codman mit dem Artikel „No Practical Danger from the X-Ray“ (Boston Med and Surg J. 1901; 144:197) kommentiert wurde (zusammengefasst in: Knight N, Wilson JF. The early years of radiation therapy. In: A history of the radiological sciences. McLennan B and Gagliardi RA, eds. Vol. 1. Reston, VA: Radiology Centennial Inc.; 1996.).

Zwar war die Anwendung von X-Strahlen erst seit 10 bis 15 Jahre gebräuchlich, jedoch schien der Enthusiasmus der ersten Jahre vorbei und „klassische“ Behandlungsformen lösten häufig die Radiotherapie wieder ab.
Im Jahr 1910 sollte eine große Anzahl an Ärzten, die in ihren Ordinationen Strahlentherapie angewendet hatten, übereinstimmend erklären, dass die grenzenlosen Erwartungen nicht erfüllt werden konnten – obgleich es bei einigen Krankheitsbildern eindrucksvolle Erfolge gab. Dazu gehörten Lupus vulgaris und Lupus erythematosus sowie weitere Hauterkrankungen (beispielsweise Psoriasis, Lepra und Akne) und verschiedene Tuberkulose-Formen und deren Ausprägungen. Allgemein wurde am Ort der Strahlenexposition eine Verringerung von Schwellungen als auch eine Schmerzreduktion festgestellt – diese Beobachtung führte schlussendlich zu den weiteren Anwendungen von X-Strahlen bei internen Erkrankungen v.a. bei Krebs und der Vergrößerung des Thymus bei Kindern. Auch hier dokumentierten vielfach Berichte gute Heilungserfolge.

 

Literatur-Empfehlung:

Knight N, Wilson JF.
The early years of radiation therapy.
In: A history of the radiological sciences. McLennan B and Gagliardi RA, eds.
Vol. 1. Reston, VA: Radiology Centennial Inc.; 1996.

Ein historischer Überblick mit vielen Abbildungen.
Hier findet sich auch die Frage, ob die ersten Patienten von Émil Grubbé überhaupt real waren, da es keinen Hinweis auf ihre Existenz gibt (oder hat Grubbé die Namen zur Wahrung ihrer Privatsphäre nur anonymisiert?) und Grubbé selbst seine therapeutischen Maßnahmen erst viele Jahre nach deren (vermeintlicher?) Durchführung in den 1930er Jahren publizierte. Grubbé hat aber später nachweislich Patienten mit benignen und malignen Erkrankungen erfolgreich therapiert. Ob er der Erste war, der damit begann, bleibt (vermutlich) ungeklärt.

Standford Linear Accelerator Center
Special Issue 100 Years of X Rays
Beam Line: Summer 1995, Vol. 25, No. 2.

Ein historischer Überblick mit vielen Bildern und Fotografien aus vergangenen Tagen, der die Technologie bis in die Jetztzeit (1995) verfolgt. Absolut lesenswert!
Hier gibt es auch das Abbild des aus Katzen-Därmen geformten angeblich ersten Röntgenbildes des menschlichen Gehirns.

Forschung mit Röntgenstrahlen. Bilanz eines Jahrhunderts (1895–1995).
Herausgegeben von F. H. W. Heuck und E. Macherauch.
Springer, Berlin, 1995. 682 S.

Extrem spannend lesen sich auch die 13 Biographie-Artikel, die 1995 im American Journal of Roentgenology erschienen. Diese Artikel wurden zur Würdigung der Entdeckung der Röntgenstrahlen vor 100 Jahren veröffentlicht.
Es sind 12 Auszüge aus der im Jahr 1936 von Percy Brown verfassten und bei Charles C. Thomas Co. publizierten Monographie „American Martyrs to Science Through the Roentgen Rays.“.
Percy Brown (1875-1950) war selbst ein bedeutender Radiologe seiner Zeit und starb an der aufgrund seiner langjährigen durch Berufsausübung bedingten Strahlen-Exposition.
Ein weiterer Artikel stammt von Melvin E. Clouse, der 1995 geschrieben und veröffentlicht wurde.

American martyrs to radiology.
(Artikelreihung aufgrund des Sterbejahres)
Percy Brown
Clarence Madison Dally (1865-1904). 1936. AJR Am J Roentgenol. 1995 Jan;164(1):237-9.
Elizabeth Fleischman Ascheim (1859-1905). 1936. AJR Am J Roentgenol. 1995 Feb;164(2):497-9.
Louis Andrew Weigel (1854-1906). 1936. AJR Am J Roentgenol. 1995 Mar;164(3):749-52.
Wolfram Conrad Fuchs (1865-1908). 1936. AJR Am J Roentgenol. 1995 Apr;164(4):1013-5.
Mihran Krikor Kassabian (1870-1910). 1936. AJR Am J Roentgenol. 1995 May;164(5):1285-9.
Charles Lester Leonard (1861-1913). 1936. AJR Am J Roentgenol. 1995 Jun;164(6):1541-4
Walter James Dodd (1869-1916). 1936. AJR Am J Roentgenol. 1995 Jul;165(1):181-4.
Eugene Wilson Caldwell (1870-1918). 1936. AJR Am J Roentgenol. 1995 Nov;165(5):1051-9.
Heber Robarts (1852-1922). 1936. AJR Am J Roentgenol. 1995 Aug;165(2):473-6.
Lawrie Byron Morrison (1875-1933). 1936. AJR Am J Roentgenol. 1995 Sep;165(3):689-91.
Frederick Henry Baetjer (1874-1933). 1936. AJR Am J Roentgenol. 1995 Oct;165(4):991-4.
John Townsend Pitkin (1858-1935). 1936. AJR Am J Roentgenol. 1995 Dec;165(6):1539-41.
Melvin E. Clouse
Morrison and early radiologic technology. AJR Am J Roentgenol. 1995 Sep;165(3):693-4.

 

Sarah Zobel
The Miracle and the Martyrs (vom 11.1.2012)
Dana Medical Library
The University of Vermont Libraries
http://library.uvm.edu/dana/news/?p=1977

Ein interessanter Beitrag, der den Verlauf von chronischen Strahlenexpositionen eindrucksvoll beschreibt.

 

 

Radiotherapie – wissenschaftliche Grundlagen

 

Ionisierende Strahlung

Jede Strahlung hat per definitionem Wellen- und Teilchencharakter (= Welle-Teilchen-Dualismus), denn sie breitet sich als Welle aus, die Emission (= Aussendung einer elektromagnetischen Welle) und ihre Absorption (= Aufnahme) erfolgt aber nur in Teilen
(= Portionen/Dosen).
Ein Photon ist ein Lichtquant oder Lichtteilchen und damit die Einheit, aus deren Vieler ein elektromagnetisches Feld besteht. Aufgrund der Photonenenergie (kurzwellig= hoch und langwellig = niedrig) werden elektromagnetische Wellen mit großer Wellenlänge (z.B. Radiowellen λ = 10 m – 10 km) von elektromagnetischer Strahlung mit kurzer Wellenlänge (z.B. Röntgenstrahlung λ = 10 pm – 10 nm) unterschieden.

Strahlung lässt sich generell nach ihrer Quelle (= Herkunft), nach ihren Bestandteilen
(= z.B. Elektronen oder Positronen, Alphateilchen, Neutronen) oder nach ihrer Wirkung (z.B. ionisierend) klassifizieren.

Atomkerne, die ohne äußere Einwirkung von einem höheren Energiezustand in einen niedrigeren übergehen (= „Zerfall“ = Kernumwandlung), sind radioaktiv. Die von ihnen ausgehenden Strahlen finden die selbe Bezeichnung obwohl nur der Emitter (das ist der radioaktive Atomkern des Radionukl(e)ids) richtigerweise über Radioaktivität verfügt.
Der Zerfall des Atomkerns dauert so lange an, bis ein stabiler Energiezustand erreicht ist und geht stets mit ionisierender Strahlung einher, die aber mit dem Übergang des letzten Radionuklids in ein stabiles Nuklid verloren geht.

Sobald die Energie der abgegebenen Strahlung (Röntgenstrahlung oder Radioaktivität) so groß ist, dass sie aus elektrisch neutralen Molekülen oder Atomen Elektronen/Positronen aus der Hülle herausschlagen kann und dabei positiv oder negativ geladene Teilchen (= Ionen) erzeugt, erfährt sie die Benennung „ionisierende Strahlung“. Sie kann elektromagnetisch (Gamma- und Röntgenstrahlen) oder auch eine Teilchenstrahlung (Alpha-, Beta- und Neutronenstrahlung) sein.
Passiert die ionisierende Strahlung Materie, gibt sie Energie ab, welche – abhängig von der Dosis – Schäden induzieren kann.

In der Strahlentherapie werden hochenergetische, ionisierende Strahlen verwendet. Dazu gehören Röntgen-, Gamma- und Elektronenstrahlung. Jüngste Behandlungsformen verwenden auch Neutronen- und Positronenstrahlen sowie Schwerionen (das sind Ionen mit relativ großer Masse – beispielsweise ionisierter Kohlenstoff). Die Schwerionentherapie wird für strahlungsresistente Tumore verwendet und gehört zur Partikelstrahlung, wo sie sich neben der Protonenstrahlung als Teilchenstrahlung von positiven Ionen einordnen lässt.
In der Radiotherapie von Tumoren spielen alle Formen der nicht-ionisierenden Strahlung keine Rolle und so werden u.a. Ultraschall-, Radio- und Mikrowellen, Licht-Therapie (UV/Infrarot), sowie Wärmestrahlen nicht der Strahlenheilkunde zugeordnet.

 

Strahlenarten

Korpuskularstrahlen
(= Teilchenstrahlen)
entstehen beim Zerfall von Radionukliden (→ natürlich)
oder werden durch Beschleuniger erzeugt (→ künstlich)
Alphastrahlen sind Alphateilchen;
entsprechen einem Heliumkern (2 Protonen, 2 Neutronen);
haben nur eine geringe Reichweite (< 100 µm) und werden rasch von Materie (Luft, Wasser, etc.) absorbiert (hier liegt auch das Problem bei Inkorporation – da sie auf einer sehr kurzen Distanz ihre Energie (50-250 keV/µm) abgeben, entstehen starke Strahleneinwirkungen und Schäden; für eine Therapie sind sie aber von Vorteil, da sie wegen ihrer geringen Reichweite nicht so viel umgebendes, gesundes Gewebe schädigen);
Beispiel: Radon;
Abschirmung: z.B. Distanz oder Blatt Papier
Betastrahlen sind Elektronenstrahlen
(→ falls künstlich: generiert mittels Linearbeschleuniger oder einem Kreisbeschleuniger = Zyklotron für schwere Teilchen.
→ falls natürlich: durch z.B. β- Zerfall)
oder Positronenstrahlen
(→ falls natürlich: durch z.B. β+ Zerfall); Betastrahlen werden weniger stark von Materie absorbiert wie Alphateilchen, daher ist ihre Reichweite größer (die biologische Wirksamkeit aber geringer, da sie über eine weitere Strecke ihre Energie abgeben und daher nicht so intensiv auf eine kleine Fläche wirken wie Alphastrahlen – gleichzeitig weisen sie aber gerade deshalb ein höheres Potential an Nebenwirkungen auf, weil sie auch einen höheren Anteil an gesundem Gewebe bestrahlen);
Beispiel: 32P, welcher gerne zur Markierung von DNA in der Forschung verwendet wird;
Abschirmung: z.B. dicke Kunststoffplatten
Neutronenstrahlen sind Strahlen aus freien Neutronen
(→ falls künstlich: hergestellt z.B. bei der Kernspaltung von Uran oder mittels Neutronengeneratoren durch Beschuss von Tritium 3H (der Triton-Kern besitzt 2 Neutronen und 1 Proton) mit beschleunigten Deuteronen (= Atomkerne des Deuterium-Isotops 2H, die aus 1 Neutron und 1 Proton bestehen);
Neutronen sind ungeladene Teilchen, die kaum von Luft absorbiert werden und extrem stark mit biologischer Materie reagieren;
Abschirmung: sehr schwierig und nur über mehrere aufeinander folgende Prozesse möglich
Gammastrahlen
(= elektromagnetische Strahlen)
entstehen beim Zerfall von Radionukliden (→ natürlich) häufig neben Alpha- und Betastrahlung;
sie haben eine hohe Energie (Frequenz hoch, λ niedrig);
da sie Materie leicht durchdringen, wirken sie sehr stark und tief auf Gewebe ein (ihre biologische Wirksamkeit ist trotzdem geringer als die der Alphastrahlen, weil sie über eine längere Distanz ihre Energie abgeben);
Beispiel: 131I;
Abschirmung z.B. durch Blei oder Beton
Röntgenstrahlen
(= elektromagnetische Strahlen)
erzeugt durch Generatoren und Beschleuniger (→ künstlich) beim Abbremsen von schnellen Elektronen an der positiv geladenen Anode – hier ist zu beachten, dass je höher die anliegende Röhrenspannung ist, mit der die Elektronen in der Röntgenröhre beschleunigt werden, desto energiereicher (≙ λ kurzwelliger) auch die dabei generierte Röntgenstrahlung ist

 

Strahlenhärte

Die Strahlenhärte von Röntgenstrahlen ergibt sich aus genau definierten Bereichen der Röhrenspannung, die spezifische maximale Photonenenergie (= Grenzenergie [Elektron(en)volt, eV]) liefern:

weiche Röntgenstrahlung ≤ 100 keV
harte Röntgenstrahlung 100 – 1000 keV
ultraharte Röntgenstrahlung > 1000 keV

Auch bei der Beta- und Gammastrahlung findet sich eine Einteilung zwischen energiereicher und energieärmerer in harte und weiche Strahlung.

Röntgenstrahlen sind wie Gammastrahlen eine ionisierende elektromagnetische Strahlung. Sie unterscheiden sich voneinander durch:

Röntgenstrahlen Gammastrahlen
Entstehung technisch → Röntgenröhren natürlich → radioaktiver Zerfall
Quantenenergie hν 5 keV – 300 keV >200 keV
Wellenlänge λ 0,25 nm – 1 pm <5 pm

Wie aus dieser und vorangegangener Tabelle ersichtlich wird, sind die Übergänge bei den angegebenen Energien und Wellenlängen in der modernen Klassifizierung fließend (u.U. überschneidend) und variieren je nach Autor. Deshalb ist die Herkunftsangabe (Röntgenröhre/Kernprozess) der klassischen Einteilung hilfreich um zwischen beiden Strahlungen zu unterscheiden.

 

Literatur-Empfehlung:

Schlungbaum W.
Medizinische Strahlenkunde: Eine Einführung in die physikalischen, technischen und biologischen Grundlagen der medizinischen Strahlenanwendung für Mediziner und medizinisch-technische Assistentinnen.
De Gruyter; Berlin 1993, 7. Auflage

Guter Ein- und Überblick in die Praxis der Radiotherapie.

 

 

Radiotherapie heute – ein kurzer Aus- und Überblick

 

Radiotherapie – Möglichkeiten

Laut aktuellen Schätzungen werden 50 % aller Tumorpatienten während ihrer Therapie Strahlung (alle Formen der Radiotherapie berücksichtigend) ausgesetzt. Dies kann kurativ (zur Tumorentfernung und/oder Rückfallsprävention) als auch palliativ (u.a. Schmerzreduktion) begründet sein und hilft desweiteren unterstützend in der Kombination mit chirurgischen Eingriffen und bei Chemotherapie, indem die Bestrahlung beide Behandlungsformen in ihrer Wirkung verstärken kann.
Im Rahmen einer Chemotherapie und/oder einer chirurgischen Maßnahme fungiert die Bestrahlung entweder als Neoadjuvant oder als intraoperative Strahlentherapie oder als adjuvante Behandlungsform. Vor einer Chemotherapie oder Operation bewirkt die Bestrahlung ein Schrumpfen des Tumors und auch die Zerstörung der bereits gestreuten Tumorzellen in den angrenzenden Bereichen. Während einer Operation minimiert sie die Möglichkeit eins Rezidivs, da verstreute Tumorzellen im umgebenden, nicht entfernten Gewebe zerstört werden und ebenso werden solche Tumorzellen vernichtet, deren Lage eine Exzision nicht erlaubt. Ein weiterer Vorteil im Verlauf einer Operation zu bestrahlen ist, dass hier die Möglichkeit besteht, gesundes Gewebe geeignet abzuschirmen. Eine postoperative Bestrahlung wiederum verringert das Potential eines Wiederauftretens des Tumors (Vacchelli E, Vitale I, Tartour E, Eggermont A, Sautès-Fridman C, Galon J, Zitvogel L, Kroemer G, Galluzzi L. Trial Watch: Anticancer radioimmunotherapy. Oncoimmunology. 2013 Sep 1;2(9):e25595. Epub 2013 Jul 3. Review.).

Grundsätzlich gibt es externe und interne Strahlungsquellen (Vacchelli E, Vitale I, Tartour E, Eggermont A, Sautès-Fridman C, Galon J, Zitvogel L, Kroemer G, Galluzzi L. Trial Watch: Anticancer radioimmunotherapy. Oncoimmunology. 2013 Sep 1;2(9):e25595. Epub 2013 Jul 3. Review.):

Bei der äußeren Bestrahlungsmöglichkeit (external beam radiation therapy, EBRT) produziert ein Linearbeschleuniger X- oder g-Strahlen, welche dann auf die erkrankte Stelle gerichtet werden – dabei tritt die Strahlung auch durch gesundes Gewebe hindurch um an die entarteten Zellen zu gelangen. Dazu gibt es verschiedene Möglichkeiten wie 3D-CRT (3D-conformal radiation therapy), IMRT (intensity-modulated radiation therapy), IGRT (image-guided radiation therapy), Tomotherapie, SRS (stereotactic radiosurgery), SBRT (stereotactic body radiation theapy), IFRT (involved-field radiation therapy), Protonen- oder Elektronen-Therapie.

Die innere Radiotherapie bietet zwei Möglichkeiten:

1.) die Brachytherapie, bei der entweder

- winzige (ca. 4,5 mm große) radioaktive Teilchen („Seed-Implantation“ → permanent → ACHTUNG! Teilchen können wandern!) oder

- nicht strahlende Schläuche/Rohre implantiert werden, durch die dann eine Strahlungsquelle eingeführt wird und für eine bestimmte Zeit (Minuten bis Stunden) verbleibt („Afterloading“ → temporär).

 Positionierung:
a)  im Tumorgewebe (interstitiell) – Beispiele: Mamma- und Prostatakarzinom
b)  in Körperhöhlen (intrakavitär) – Beispiele: Zervix- und Bronchialkarzinom
c)  in Körperlumen (intraluminal) – Beispiele: Luft- und Speiseröhre
d)  direkt in Blutgefäße (intravaskulär) – Beispiel: Kardiologie
e)  auf erkrankte Stellen wird ein Strahler aufgebracht = Kontakttherapie
(oberflächlich) – Beispiel: Dermatologie und Augenheilkunde
(z.B. Aderhautmelanom)

2.) die systemische Therapie, bei der oral oder intravenös ein Radionuklid verabreicht wird, welches auch an einen monoklonalen Antikörper gekoppelt sein kann.

Bereits ab 1901 gab es erste Versuche zur Tumorbehandlung mithilfe der Brachytherapie. Da Pierre Curie diese Anwendung vorgeschlagen hat, wird sie auch Curietherapie genannt (Brachytherapy : applications and techniques. Phillip M. Devlin editor. Philadelphia : Lippincott Williams & Wilkins, c2007.).

 

Radiotherapie – die Wirkung auf das Immunsystem

Es ist allgemein bekannt, dass es durch eine Radiotherapie zu zytotoxischen Effekten kommt, die zum kontrollierten Zelltod (das kann sein: Apoptose, Nekrose, Autophagie, mitotische Katastrophe, replikative Seneszenz) der Tumorzelle(n) führen können, da die Strahlung die exponierten Zellen soweit schädigt, dass die zelleigenen Reparaturmechanismen die induzierten DNA-Brüche nicht mehr heilen können.

Photonen oder geladene Partikel werden von Zellen absorbiert. Durch diese großen Energiemengen kommt es zu makromolekularen Schädigungen (DNA und Lipide) und gleichzeitig auch zur Entstehung von reaktiven Sauerstoff-Spezies (reactive oxygen species, ROS, wie Superoxid-Radikalen und Wasserstoff-Peroxid) und zu reaktiven Stickstoff-Spezies (reactive nitrogen species, RNS), welche die Wirkung der Strahlentherapie begründen. Die „oxygen fixation hypothesis“ besagt, dass sowohl freie Radikale wie molekularer Sauerstoff benötigt werden, um DNA-Schäden aufrecht zu erhalten (Vacchelli E, Vitale I, Tartour E, Eggermont A, Sautès-Fridman C, Galon J, Zitvogel L, Kroemer G, Galluzzi L. Trial Watch: Anticancer radioimmunotherapy. Oncoimmunology. 2013 Sep 1;2(9):e25595. Epub 2013 Jul 3. Review.).

Aufgrund dieser Erkenntnisse wurden die 4 grundlegenden Prinzipien (die „4 Rs“) der Radiobiologie definiert:

1 – Reassortment (Neusortierung)
Die Zellpopulation eines Organismus befindet sich willkürlich verteilt in den einzelnen Phasen des Zellzyklus. Dies trifft ebenso für transformiertes Gewebe zu. Für gesundes wie pathologisches Gewebe gilt, dass Strahlung in den verschiedenen Zellzyklus-Phasen unterschiedlich auf Zellen wirkt. Durch fraktionierte Bestrahlung können die Zellen des exponierten Gewebes in verschiedenen Phasen erreicht werden. Strahlung-empfindliche Zellen (in G2 und M Phase, wobei die Mitose-Phase als am stärksten radiosensitiv zählt) tragen letale Schäden davon, Zellen in anderen Abschnitten des Zellzyklus (G0, G1, S – davon gilt die S-Phase als radioresistent) bleiben relativ unberührt von der Behandlung. Die Zeitspanne zwischen den Dosen sorgt dafür, dass auch diese Zellen in ihrem Zyklus voranschreiten und durch die nächste Bestrahlungseinheit in einer strahlungsanfälligen Phase getroffen und zerstört werden. Schnell proliferierendes Gewebe ist strahlungsempfindlicher als langsames.
2 – Reoxygenation (Reoxygenierung)
Zellen, die in einer Umgebung mit hoher Sauerstoffkonzentration wachsen, sind strahlungsempfindlicher als Zellen aus hypoxischen Geweben, wo verminderter Sauerstoffdruck herrscht. Das liegt daran, dass der Sauerstoff mit den durch die indirekte ionisierende Strahlung produzierten freien Radikalen reagiert und dafür sorgt, dass der von den freien Radikalen verursachte DNA-Schaden sich manifestiert. In nahezu jedem Tumorgewebe sind hypoxische Regionen vorhanden, die aufgrund des Absterbens durch die Strahlungsexposition der sie umgebenden oxygenierten Zellen selbst zu oxygenierten Zellen werden. Die Oxygenierung erfolgt entweder durch Dilation der Blutgefäße oder durch Reduktion des interstitiellen Drucks, was einen besseren Blutfluss in Richtung dieser Zellen ermöglicht. Fraktionierte Bestrahlung ist der Verminderung von hypoxischen Arealen förderlich. Durch eine Normalisierung des vaskulären Systems kann eine auf die Bestrahlung folgende Chemotherapie besser wirken, da mehr Zytostatika an den Tumorherd gebracht werden.
3 – Repair (Reparatur)
Subletale Zellschädigungen aufgrund von fraktionierter Bestrahlung werden durchschnittlich zwischen 3 und 24 Stunden nach Therapieende repariert. Die DNA entarteter Zellen kann durch die Pause zwischen den einzelnen Dosen – wenn möglich – repariert werden. Auch geschädigtes untransformiertes (= gesundes) Gewebe kann sich während dieser Zeit erholen.
4 – Repopulation (Wiederbelebung)
Jene Zellpopulation, die die Bestrahlung überlebte, hat eine deutlich verstärkte Regeneration. Rasch proliferierende Tumorzellen regenerieren sich auch schneller – dies bestimmt die Länge und Dauer der Therapie. Ist der zeitliche Abstand zwischen den wiederholten Strahlenexpositionen länger als die Dauer des Zellzyklus der bestrahlten Population, können sich diese Zellen von der Bestrahlung erholen. Die ist auch wichtig für das gesunde, den Tumor umgebende Gewebe, das zu einem kleinen Teil stets mitbestrahlt wird (aus Sicherheitsgründen: um zum einen das gesamte Tumorgewebe zu erreichen und zum anderen bereits auswandernde Zellen (Metastasierung!) zu töten).

Jeder dieser 4 Faktoren hat einen entscheiden Einfluss auf die Strahlungsempfindlichkeit von Zellen und eine Modulation jedes einzelnen Faktors kann diese positiv oder negativ verändern – und so mehr oder weniger zum Therapieerfolg beitragen.
Vom zeitlichen Ablauf her erfolgt die Reparatur am schnellsten, gefolgt von der Reoxygenierung und der Umverteilung in den Zellzyklusphasen. Am langsamsten kommt es zur Repopulation (Neuro-oncology: The Essentials. Mark Bernstein (Editor), Mitchel S. Berger (Editor). Thieme. 3rd Edition. 2014. und Golden EB, Apetoh L. Radiotherapy and immunogenic cell death. Semin Radiat Oncol. 2015 Jan;25(1):11-7.).
Manche Autoren rechnen als 5. Faktor die Radiosensitivity (Bestrahlungsempfindlichkeit) hinzu (Formenti SC, Demaria S. Systemic effects of local radiotherapy. Lancet Oncol. 2009 July; 10(7): 718–726.).

Die Vorteile einer fraktionierten Bestrahlung sind daher:

  • Schutz des normalen, gesunden Gewebes
  • Tumorgewebe wird stärker geschädigt als durch einmalige Behandlung
  • Verlängerung der Behandlung reduziert die frühen Reaktionen

Allerdings: Exzessiv prolongierte Bestrahlung begünstigt das Tumorwachstum aufgrund der erworbenen Strahlungsresistenz der maligne transformierten Zellen. Weniger dafür aber stärkere Dosen bewirken heftigere Spätreaktionen auf die Bestrahlung (Neuro-oncology: The Essentials. Mark Bernstein (Editor), Mitchel S. Berger (Editor). Thieme. 3rd Edition. 2014. und Golden EB, Apetoh L. Radiotherapy and immunogenic cell death. Semin Radiat Oncol. 2015 Jan;25(1):11-7.)

Zusätzlich zu den bereits oben angeführten bekannten Formen des (z.T. kontrollierten) Zelltodes ist seit kurzer Zeit eine neue Variante bekannt: der immunogene Zelltod (immunogenic cell death, ICD).
Hier erfolgt nach der Bestrahlung des Tumorgewebes die Aktivierung des Immunsystems, es kommt in der Folge zur Bildung von Gedächtniszellen, da nach dem Zelltod Zellinhaltsstoffe frei werden, die das Immunsystem stimulieren. Dieser Zelltod wird mitunter als ein weiteres Radiobiologisches Prinzip definiert: 6. Faktor – die Radiation-induced immune-mediated tumor rejection (strahlungsinduzierte immunvermittelte Tumorunterdrückung) (Golden EB, Apetoh L. Radiotherapy and immunogenic cell death. Semin Radiat Oncol. 2015 Jan;25(1):11-7.).
Nur bei einem intakten Immunsystem kommt es zum sogenannten bystander (= abscopalen) Effekt. Hierbei handelt es sich um das Phänomen einer Tumor-schädigenden Wirkung der Radiotherapie, bei dem auch nicht bestrahltes, weit entferntes krankes Gewebe einer Regression aufgrund der Behandlung unterliegt. Postuliert wurde, dass das absterbende Tumorgewebe als endogene Impfung wirkt (Formenti SC, Demaria S. Combining radiotherapy and cancer immunotherapy: a paradigm shift. J Natl Cancer Inst. 2013 Feb 20;105(4):256-65.). Interessanterweise wurde dieser Effekt nur in Kombination mit T-Zellen entdeckt – im T-Zell-freien Maus-Modell wurde er nicht beobachtet. Tumor-assoziierte Antigene, die nach dem Zelltod frei werden, werden von dendritischen Zellen aufgenommen und T-Zellen präsentiert, welche dann sowohl den Haupttumor (Primärtumor) als auch die Metastasen (Sekundärtumore) angreifen und abtöten (Golden EB, Apetoh L. Radiotherapy and immunogenic cell death. Semin Radiat Oncol. 2015 Jan;25(1):11-7.). Vermutlich sind die bestrahlungsinduziert von malignen Zellen wie auch von Immunzellen abgegebenen zytotoxischen und immunstimulatorischen Zytokine (hauptsächlich TNFα, IL-18) für den abscopalen Effekt verantwortlich. Studien zeigten, dass durch zusätzliche Gabe von IL-2 bei manchen Krebsarten eine Verbesserung der Immunreaktion beobachtet werden konnte und dass verschiedene aktivierende und blockierende Interventionen auf das Immunsystem einen deutlichen Effekt auf die Tumorbehandlung haben (Vacchelli E, Vitale I, Tartour E, Eggermont A, Sautès-Fridman C, Galon J, Zitvogel L, Kroemer G, Galluzzi L. Trial Watch: Anticancer radioimmunotherapy. Oncoimmunology. 2013 Sep 1;2(9):e25595. Epub 2013 Jul 3. Review.).

Bislang wurden 3 Komponenten identifiziert, die an der Induktion des immunogenen Zelltods beteiligt sind:

  • die Calreticulin Translokation aus dem endoplasmatischen Retikulum an die Zelloberfläche (→ dient als „Eat-me-Signal“),
  • die Freisetzung von HMGB1 (= ein DNA-binding Protein und TLR4-vermittelter Aktivator von dendritischen Zellen) und
  • die Freisetzung von Adenosintriphosphat (ATP, das Autophagie-abhängig und Pannexin-vermittelt sekretiert wird, dient als „Find-me-Signal“) aus der Zelle.
    Freies ATP
    a) aktiviert den DC P2XR7 purinergen Rezeptor, der dann wiederum die Inflammasom Aktivierung in den dendritischen Zellen auslöst,
    b)    bewirkt die Sekretion von IL-1β und
    c)  sorgt daran anschließend für das Establishment von Tumor-aktiven CD8+ T-Lymphozyten.

Ebenso wurde gezeigt, dass die Radiotherapie auf die Expression von CD47 Einfluss hat (strahlungsdosisabhängige Reduktion), welches als „Do-not-eat-me-Signal“ auf dendritische Zellen wirkt.
Zusätzlich tragen der genetische Hintergrund des Tumor-Trägers, die Immunogenität des behandelten Tumors, die Strahlungsdosis und das Fraktionierungsschema entscheidend zum Erfolg der Behandlung bei. Erstaunlicherweise dürfte auch die Mikroflora des Intestinaltraktes einen entscheidenden Einfluss auf die Behandlungsergebnisse haben. Das als Zytostatikum verwendete Cyclophosphamid wirkt auf die Darmschleimhaut und macht sie durchlässig, wodurch Gram+ Darmbakterien in sekundäre Lymphorgane gelangen, wo sie die Bildung des Th17 Subtyps von T-Lymphozyten (T-Helferzellen) bewirken, welcher anschließend für die Tumor-Zell-Eliminierung verantwortlich ist.
Weiters zeigten Studien, dass eine Kombinationstherapie von Strahlung und Chemotherapie – je nach verwendeter chemischer Substanz – den immunogenen Zelltod verstärken oder abschwächen kann (Golden EB, Apetoh L. Radiotherapy and immunogenic cell death. Semin Radiat Oncol. 2015 Jan;25(1):11-7.).

 

Nuklearmedizin – therapeutische Radionuklide

Im Gegensatz zu Behandlungsmöglichkeiten wie der Chemotherapie oder einer externen Strahlentherapie (external beam radiotherapy, EBRT) hat eine Radionuklid-Therapie den Vorteil, dass fast nur erkranktes Gewebe behandelt wird und daher eine schädliche Wirkung auf gesunde Zellen (größtenteils) vermeidbar ist. Dies erweist sich als besonders vorteilhaft, wenn die Erkrankung systemisch vorliegt (Beispiel Knochenmetastasen). Die Verabreichung erfolgt minimalinvasiv und ist von der Behandlungsdauer her im Vergleich zur Chemotherapie verkürzt. Traditionell wurden Radionuklide bereits seit langer Zeit in der Endokrinologie und Rheumatologie eingesetzt, bevor man sie routinemäßig zur Tumorbekämpfung heranzog (Yeong CH, Cheng MH, Ng KH. Therapeutic radionuclides in nuclear medicine: current and future prospects. J Zhejiang Univ Sci B. 2014 Oct;15(10):845-63. Review.).

Die Wahl eines Radioisotops ist bestimmt von verschiedenen Kriterien:

physikalische Charakteristika biochemische Charakteristika
Halbwertszeit Tissue-Targeting (Zielgewebsspezifität)
Strahlungsart Retention der Radioaktivität im Tumor-Gewebe
Strahlungsenergie in vivo Stabilität
Zerfallsprodukte (Tochternuklide)
radioaktiv oder stabil?
Toxizität
Art der Produktion
Reinheitsgrad des Radionuklids

(Tabelle zusammengefasst aus der Veröffentlichung von: Yeong CH, Cheng MH, Ng KH. Therapeutic radionuclides in nuclear medicine: current and future prospects. J Zhejiang Univ Sci B. 2014 Oct;15(10):845-63. Review)

Das wichtigste Charakteristikum für die Wahl eines Radioisotops ist die effektive Halbwertszeit, die sich netto aus der physikalischen (Zerfall) und der biologischen (Verbleib im Körper) Halbwertszeit zusammensetzt.
Die physikalische Halbwertszeit von medizinisch applizierten Radioisotopen liegt zwischen 6 Stunden und 7 Tagen. Bei radioaktiven Tochternukliden muss zusätzlich deren abgegebene Dosis beachtet werden.
Die biologische Halbwertszeit hängt mit der räumlichen und zeitlichen Verteilung im Organismus zusammen – und ist abhängig von der Aufnahme, dem Stoffwechsel, der Clearance und der Ausscheidung des Patienten. Außerdem unterliegt die biologische Halbwertszeit noch stark dem verwendeten Tracer, der aufgrund seiner chemischen Struktur auch u.U. eine Gewebsspezifität aufweisen kann. Wichtig ist ebenso, dass er stabil ist, den richtigen pH Wert aufweist und selbst weder eine Immunreaktion provoziert noch toxisch ist.

Während γ-Strahler und Auger-Meitner-Elektronen-Emitter (wie auch Röntgen-strahlen) zur Diagnose verwendet werden, sind α- und β-Emitter für die Therapie geeignet, da sie über kurze Distanzen sehr hohe Ionisationsenergien aufweisen. Das Ionisierungspotential ist bei α-Strahlern am stärksten. Während große Tumore präferentiell mit α- und β-Partikeln behandelt werden, kommen gegen Metastasen zumeist Auger-Meitner-Elektronen zum Einsatz (Yeong CH, Cheng MH, Ng KH. Therapeutic radionuclides in nuclear medicine: current and future prospects. J Zhejiang Univ Sci B. 2014 Oct;15(10):845-63. Review.).
Üblicherweise werden radioaktive Metalle (Actinide) verwendet (Beispiele: 90Y, 188Re, 67Cu, 177Lu, 213Bi), deren Aktivität zwischen 40 und 400 MBq/nmol liegt (Kraeber-Bodéré F, Rousseau C, Bodet-Milin C, Mathieu C, Guérard F, Frampas E, Carlier T, Chouin N, Haddad F, Chatal JF, Faivre-Chauvet A, Chérel M, Barbet J. Tumor Immunotargeting Using Innovative Radionuclides. Int J Mol Sci. 2015 Feb 11;16(2):3932-3954. Review.).

 

Anwendungsbeispiele für Radionuklide:

Das erste verwendete Radionuklid war Radium zu Beginn des 20. Jahrhunderts. 1941 wurde erstmals ein Patient mit Iod-131 (131I) behandelt, das heute am häufigsten gebrauchte Radioisotop, welches zumeist zur Behandlung von Schilddrüsenerkrankungen verwendet wird und somit bereits seit gut 60 Jahren Einsatz findet (Kawashima H. Radioimmunotherapy: a specific treatment protocol for cancer by cytotoxic radioisotopes conjugated to antibodies. ScientificWorldJournal. 2014;2014:492061. Review. und Yeong CH, Cheng MH, Ng KH. Therapeutic radionuclides in nuclear medicine: current and future prospects. J Zhejiang Univ Sci B. 2014 Oct;15(10):845-63. Review.).

β--Emitter wie Samarium-153 (153Sm) und Strontium-89 (89Sr) dienen der Schmerzlinderung bei Knochenmetastasen. Eine kombinierte Gabe von Chemotherapie und 89Sr reduziert effektiv Schmerzen und verlängert die Lebensdauer bei metastasierendem Prostatakrebs (Yeong CH, Cheng MH, Ng KH. Therapeutic radionuclides in nuclear medicine: current and future prospects. J Zhejiang Univ Sci B. 2014 Oct;15(10):845-63. Review.).

Die nachfolgende Tabelle gibt einen Überblick über die derzeit gebräuchlichsten Radioisotope.
Dabei bedeutet das „m“ neben der Massenzahl „metastabil“, das heißt dieser Kern befindet sich für längere Zeit im angeregten Zustand und wird als eigenes Nuklid gesehen, obwohl sich die Anzahl der Neutronen und jene der Protonen nicht voneinander unterscheiden – z.B: 117mSn und 117Sn. 117mSn ist daher ein Isomer von 117Sn.

Tabelle der physikalischen Eigenschaften von in der Therapie allgemein Verwendung findenden Radionuklide 

Radionuklid physikalische Halbwertszeit Zerfall Gamma-Energie Eγ [keV]
(% Intensität)
Max. Beta-Energie Eβ-[keV]
(% Intensität)
β- Reichweite in Weichgewebe [mm] Zerfallsprodukt Klinische Indikation
Durchschnittlich Maximal
32P 14,26 d β- 1710 2,6 7,9 32S Polycythaemia vera,
zystisches Craniopharyngiom, pigmentierte villonoduläre Synovialitis
89Sr 50,53 d β- 910
(0,01)
1496
(100)
2,4 8,0 89Y Schmerzhafte Knochenmetastasen
90Y 64,10 h β- 2280,1
(100)
3,6 11,0 90Zr Lebermetastasen,
pigmentierte villonoduläre Synovialitis,
Radioimmuntherapie für Non-Hodgkin Lymphom
117mSn 13,60 d Isomerer Übergang 158,6
(86)
130, 150 (Konversions-Elektronen) 0,22,
0,29
0,27 117Sn Knochentumor-Behandlung
131I 8,02 d β- 364,5 (81,7) 606
(89,3)
0,4 2,4 131Xe Hyperthyreoidismus, Schilddrüsenkrebs, Radioimmuntherapie für Non-Hodgkin Lymphom,
Neuroblastom
153Sm 46,50 h β- 103,2 (29,8) 808,2
(100)
0,7 3,1 153Eu Schmerzhafte Knochenmetastasen,
Synovitis
169Er 9,40 d β- 84
(0,16)
350 0,3 1,0 169Tm Synovitis
177Lu 6,73 d β- 208
(11,0)
497,8
(100)
0,28 1,7 177Hf Synovitis,
Radioimmuntherapie für verschiedene Krebsbehandlungen
186Re 3,72 d Elektronen-Einfang,
β-
137
( 9,4)
1069,5
(92,5)
1,2 3,6 186Os (instabil)
186W

Schmerzhafte Knochenmetastasen,
schmerzhafte Arthritis

188Re 17,00 h β- 155
(15,1)
2120,4
(100,0)
2,1 11,0 188Os Schmerzhafte Knochenmetastasen,
rheumatoide Arthritis,
Radioimmuntherapie für verschiedene Krebsbehandlungen
Radionuklid physikalische Halbwertszeit Zerfall Gamma-Energie Eγ [keV]
(% Intensität)
α-Partikel [keV]
(% Intensität)
α Reichweite in Weichgewebe [µm] Zerfallsprodukt Klinische Indikation
Durchschnittlich Maximal
223Ra 11,44 d α 154
(5,59)
5979,2 <10 219Rn (instabil) Knochenmetastasen

(Tabelle modifiziert nach: Yeong CH, Cheng MH, Ng KH. Therapeutic radionuclides in nuclear medicine: current and future prospects. J Zhejiang Univ Sci B. 2014 Oct;15(10):845-63. Review.)

 

Radioimmuntherapie (RIT) und Nanotechnologie

Die Radioimmuntherapie kombiniert eine Antikörpertherapie mit einer Strahlentherapie. Dafür werden an monoklonale Antikörper Radionuklide gekoppelt. Somit binden die radioaktiven Partikel genau an die Tumorzelle, verweilen dort länger und umgebendes gesundes Gewebe wird (fast) nicht der Strahlung ausgesetzt. Essentiell dafür ist allerdings, eine Exprimierung von Proteinen an der Oberfläche der transformierten Zelle(n), die an Membranoberflächen von gesunden Zellen nicht gefunden werden. An diese spezifischen Stellen bindet dann das Immunglobulin.

Bereits 1953 wurde von David Pressman und Leonhard Korngold erstmals ein Konzept zur Radioimmuntherapie vorgestellt (Pressmann D, Korngold L. The in vivo localization of anti-Wagner-osteogenic-sarcoma antibodies. Cancer. 1953 May;6(3):619-23.).

Radioaktiv markierte Peptide verfügen über eine schnelle Clearance aus dem Organismus, dringen rasch in das Zielgewebe ein, haben nur sehr schwaches Antigenpotential und sind leicht herzustellen. Dank der Molekularbiologie gibt es eine Vielzahl an Tumor-spezifischen Peptiden, die für diagnostische wie therapeutische Zwecke entwickelt wurden und an die ein Radionuklid koppelbar ist. Studien zeigten, dass auch die Wahl des Radioisotopes an einen Tumor angepasst werden kann und so entscheidend zum Behandlungserfolg beiträgt – Beispiel: das Somatostatin-Analog wirkt mit dem Hochenergie-β--Emitter 90Y gegen relativ große Tumore während gegen kleine Tumore die Kopplung an den Niedrigenergie-β--Emitter 177Lu sinnvoll ist.

Radioisotop-markierte Peptide erlauben es, sehr seltene neuroendokrine Erkrankungen zu diagnostizieren und zu behandeln (Yeong CH, Cheng MH, Ng KH. Therapeutic radionuclides in nuclear medicine: current and future prospects. J Zhejiang Univ Sci B. 2014 Oct;15(10):845-63. Review.).

Tabelle der Radioisotope, die in der Radioimmuntherapie Verwendung finden:

β-Partikel Emitter (Elektronen und Positronen)
Radioisotop Energiemax [keV] Reichweitemax [mm] Halbwertszeit
  β- β+    
18F 633 3,1 1,8 h
44Sc 1473 7,6 4,0 h
64Cu 579 653 2,8 3,2 12,7 h
67Cu 392 – 577 2,1 2,6 d
68Ga 1899 9,8 1,1 h
76Br 1893 + 3382 19 16,2 h
86Y 1220 – 2242 11 14,7 h
89Zr 902 4,6 3,3 d
90Y 2280 12,0 2,7 d
124I 1535 + 2138 7,9 + 10,9 4,2 d
131I 610 2,9 8,0 d
177Lu 500 1,5 6,7 d
186Re 1070 4,5 3,7 d
188Re 2120 10,4 16,9 h
α-Partikel Emitter
Radioisotop Energiemax [keV] Reichweitemax [µm] Halbwertszeit
211At 5800 + 7450 55 – 80 7,2 h
212Bi 6051 + 6090 70 1,0 h
213Bi 8300 84 46 min
225Ac 6000 – 8000
(multipler α-Zerfall)
60 – 90 10,0 d
227Th 5790
(multipler α-Zerfall)
40 – 100 18,7 d
Auger-Meitner-Elektronen Emitter
Radioisotop Energiemax [keV] Reichweitemax [nm] Halbwertszeit
125I 2 – 500 60,5 d

(Tabelle modifiziert nach: Kawashima H. Radioimmunotherapy: a specific treatment protocol for cancer by cytotoxic radioisotopes conjugated to antibodies. ScientificWorldJournal. 2014;2014:492061. Review. und Kraeber-Bodéré F, Rousseau C, Bodet-Milin C, Mathieu C, Guérard F, Frampas E, Carlier T, Chouin N, Haddad F, Chatal JF, Faivre-Chauvet A, Chérel M, Barbet J. Tumor Immunotargeting Using Innovative Radionuclides. Int J Mol Sci. 2015 Feb 11;16(2):3932-3954. Review.)

Obwohl bereits sehr früh Radionuklide in der Krebstherapie Verwendung fanden, wurden erste Studien zu Alpha-Emittern erst ab 1997 durchgeführt. Diese zeigen gute Wirkung bei der Behandlung von Micrometastasen, unterschiedlichen Blutkrebsformen und „minimalen Resterkrankungen“ (minimal residual disease, MRD). Bei soliden Tumoren ist ihre Wirkung geringer, aber vorhanden (Kraeber-Bodéré F, Rousseau C, Bodet-Milin C, Mathieu C, Guérard F, Frampas E, Carlier T, Chouin N, Haddad F, Chatal JF, Faivre-Chauvet A, Chérel M, Barbet J. Tumor Immunotargeting Using Innovative Radionuclides. Int J Mol Sci. 2015 Feb 11;16(2):3932-3954. Review.), was wohl an der geringen Durchdringungstiefe von α-Strahlern liegt.

Bei der Radioimmuntherapie gibt es 2 Möglichkeiten, um ein Radioisotop an den monoklonalen Antikörper zu koppeln (Kawashima H. Radioimmunotherapy: a specific treatment protocol for cancer by cytotoxic radioisotopes conjugated to antibodies. ScientificWorldJournal. 2014;2014:492061. Review. und van de Watering FC, Rijpkema M, Robillard M, Oyen WJ, Boerman OC. Pretargeted imaging and radioimmunotherapy of cancer using antibodies and bioorthogonal chemistry. Front Med (Lausanne). 2014 Nov 18;1:44. Review.):

  • Direkt: Es wird ein Antikörper gegen eine spezifische Struktur der Tumorzelloberfläche benützt und an ihn direkt ein Radionuklid gehängt. Die Applikation erfolgt in einem Schritt. Allerdings sind die Antikörper-Radionuklid-Konstrukte relativ groß, geben daher einen höheren Background bei der Diagnose und zeigen einen verstärkten unspezifischen (systemischen) Effekt in der Therapie aufgrund der langsameren Clearance als ein Zweistufen-Prozess. Ferner ist es möglich, dass der große Antikörper-Radioisotop-Komplex nur schwer durch Kapillar-Endothel durchtreten kann und damit schlechter seinen Zielort erreicht.
  • Indirekt: Zuerst wird ein bispezifischer Antikörper dem Patienten verabreicht, der die Zielstruktur auf der Krebszelle erkennt. Danach erfolgt eine Clearance-Phase, in der der ungebundene Anteil aus dem Köper entfernt wird. Dies kann durch den Stoffwechsel allein erfolgen oder durch zusätzliche Gabe eines geeigneten Agens. In einem weiteren Schritt wird eine kurze Peptidsequenz (ein Hapten) appliziert, an die das Radioisotop gebunden ist. Durch die Bispezifität des Antikörpers bindet er nun auch das Peptid/Nuklid und kann so am Zielort wirken. Diese Technik findet auch in verschiedenen molekularspezifischen Analysemethoden Verwendung (Verma H, Ramachandran D, Samal A. Bispecific antibodies and their use in applied research. Vet. World, 2012, Vol.5(12): 775-780. Review.), allerdings erfolgt sie hier nun in vivo. Die indirekte Methode weist eine noch höhere Sicherheit infolge einer deutlich geringeren Strahlenbelastung als die direkte Methode für den Patienten auf, da ungebundene Antikörper nicht radioaktiv markiert sind und vor der Verabreichung aus dem Körper entfernt werden. Auch ist der Antikörper von seiner Struktur her kleiner und erreicht so leichter seinen Zielort als bei der Gabe von direkt markierten Antikörpern. Nach der Applikation des Hapten-Radionuklid-Komplexes bindet dieser an den bispezifischen Antikörper – überschüssige ungebundene Komplexe gelangen rasch aus dem Körper, weshalb sich später weniger Schäden an gesundem Gewebe durch die Strahlung ergeben. Diese Technik wird als pretargeted radioimmunotherapie (PRIT) Sie wurde erstmals 1985 beschrieben (Reardan DT, Meares CF, Goodwin DA, McTigue M, David GS, Stone MR, Leung JP, Bartholomew RM, Frincke JM. Antibodies against metal chelates. Nature. 1985 Jul 18-24;316(6025):265-8.). Die zweite Generation von bispezifischen Antikörpern erhöht die Bindung sowohl des Hapten-Radionuklid-Komplexes an den Antikörper als auch die Bindung des Antikörpers an das Antigen, indem das Hapten 2 an der Oberfläche gebundene Antikörper miteinander verbindet (affinity enhancement system mittels divalentem radioaktiv markiertem Hapten-Peptid). Derzeit wird an trivalenten bispezifischen Antikörpern gearbeitet, die durch das dock-lock-System in großen Mengen synthetisiert werden können (Goldenberg DM, Rossi EA, Sharkey RM, McBride WJ, Chang CH. Multifunctional antibodies by the Dock-and-Lock method for improved cancer imaging and therapy by pretargeting. J Nucl Med. 2008 Jan;49(1):158-63. Review.). Präklinische Studien zeigten, dass beste Ergebnisse einer PRIT bei einer fraktionierten Multidosisbehandlung erhalten wurden.

Der größte Vorteil der Radioimmuntherapie liegt darin, dass unter Verwendung der Antikörper nicht nur der Primärtumor von der Therapie erfasst wird, sondern auch Sekundärtumore behandelt werden. Da die Metastasierung mit auswandernden Einzelzellen beginnt, ist diese im Frühstadium oftmals nicht detektierbar und wird daher nicht behandelt. Eine Radioimmuntherapie wirkt aber auch auf diese Zellen. Somit ist die Verwendung von Antikörpern in der Diagnose und in der daran anschließenden Behandlung eine entscheidende Verbesserung in der Onkologie.
Wichtig ist allerdings, dass der Immunglobulin(-Radionuklid)-Komplex niedrige Immunogenität sowie hohe metabolische Stabilität aufweist und der Antikörper gleichzeitig starke Affinität und hohe Spezifität zur Zielstruktur besitzt.

Tabelle der Radioimmuntherapien gegen Tumore, die in diesem Jahrhundert veröffentlich wurden:

Radio-isotop Name Ziel-Molekül Krebs Subjekt
Mensch Zell-kultur Maus Xenograft Modell
 direkte Methode 
90Y Ibritumomab CD20 Non-Hodgkin Lymphom Klinische Anwendung,
2002 FDA-Zulassung
131I Tositumomab CD20 Non-Hodgkin Lymphom Klinische Anwendung,
2003 FDA-Zulassung, 2014 wegen zu geringer Nutzung vom Markt genommen
131I Rituximab CD20 Non-Hodgkin Lymphom Phase II
90Y Epratuzumab CD22 Non-Hodgkin Lymphom, Chronisch lymphatische Leukämie,
Immunerkrankungen
Phase III
131I 131I-Lym-1 HLA-DR10 Non-Hodgkin Lymphom, Chronisch lymphatische Leukämie Phase III
213Bi Lintuzumab CD33 Myeloische Leukämie Phase II
67Ga L243 CD74 Raji B-Zell-Lymphom X
90Y cT84.66 Carcino-embryonic antigen (CEA) Kolorektales Karzinom Phase I
211At huA33 A33 Glyco-protein Kolorektales Karzinom X
131I F6 F(ab´)2 CEA Kolorektales Karzinom (Leber-Metastasen) Phase II
131I
oder
90Y
Labetuzumab CEA-related cell adhesion molecule Kolorektales Karzinom (Leber-Metastasen), Brustkrebs, Lungenkrebs, Pankreaskarzinom, Magenkrebs Phase II
90Y 90Y-clivatuzumab tetraxetan (PAM4) MUC-1 Pankreasadenokarzinom Phase III
131I A5B7 CEA Gastrointestinales Karzinom Phase I
90Y Trastuzumab HER-2 Brustkrebs X
212Pb Trastuzumab HER-2 Brustkrebs Phase I
111In NLS-trastuzumab HER-2 Brustkrebs X
211At MX35 F(ab´)2 Na-dependent phosphate transporter Ovarialkarzinom Phase I
90Y Pemtumomab PEM (polymorphic epithelial mucin) Ovarialkarzinom,
Magenkarzinom
Phase III
90Y m170 MUC-1 Prostatakrebs Phase I
90Y J591 MUC-1 Prostatakrebs Phase I
177Lu J591 MUC-1 Prostatakrebs Phase I
213Bi J591 MUC-1 Prostatakrebs X
213Bi antiCD138 Ab CD138 Multiples Myelom X
131I 131I-chTNT-1/B DNA Glioblastoma multiforme, anaplastisches Astrozytom PhaseIII
131I 131I-metuximab Hab18G/CD147 Hepatozelluläres Karzinom Phase II
131I 131I-L19 Fibronectin Hepatologische Erkrankungen, rezidiviertes Hodgkin Lymphom,
nicht-kleinzelliges Lungenkarzinom, Melanom,
Kopf- und Halskarzinom
Phase II
 indirekte Methode 
90Y TF4 (HSG) CD20 Non-Hodgkin Lymphom X
90Y 1F5(scFv)4 (Streptavidin) CD20 Non-Hodgkin Lymphom X
90Y Corresponding Abs (Streptavidin) CD20
CD22
HLA-DR
Non-Hodgkin Lymphom X
90Y hBS14 (HSG = histamine-succhinyl-glycine) CEA
(= carcino-embryonic-antigen)
Kolonkarzinom X
188Re MN14 (MORF) CEA Kolonkarzinom X
90Y NR-LU-10 (HSG) Ep-CAM Kolonkarzinom Phase II
90Y CC49-(scFv)4
(Streptavidin)
TAG-72 Gastrointestinales Karzinom Phase I
90Y BC4 (Biotin) Tenascin Gliom Phase II

(Tabelle modifiziert nach: Kawashima H. Radioimmunotherapy: a specific treatment protocol for cancer by cytotoxic radioisotopes conjugated to antibodies. ScientificWorldJournal. 2014;2014:492061. Review. und Yeong CH, Cheng MH, Ng KH. Therapeutic radionuclides in nuclear medicine: current and future prospects. J Zhejiang Univ Sci B. 2014 Oct;15(10):845-63. Review.)

Als Thera(g)nostics wird eine Kombination aus Diagnose und Therapie bezeichnet, welche sowohl für eine Untersuchung als auch die Behandlung einer Krankheit verwendet werden kann. So ist nicht nur eine Erstdiagnose möglich, sondern darüber hinaus eine parallel zur Therapie verlaufende Überwachung gegeben. Dabei ist ein neuer medizinisch-technischer Ansatz, Radionuklid-Paare zu verwenden, die beim Zerfall sowohl Elektronen (β- – zur Behandlung) als auch Positronen (β+ – für PET, siehe unten) abgeben – dazu gehören: 124I/131I, 86Y/90Y, 64Cu/67Cu, 44Sc/47Sc. Dies birgt den Vorteil, dass die Verteilung der Radionuklide im Gewebe gleich ist (selbes Atom – daher auch gleiche Größe) und kein Unterschied zwischen diagnostischer Markierung und Therapie vorliegt (wie sie bei der Verwendung verschiedener Atome nicht auszuschließen ist). Bislang war es nämlich üblich, zwei verschiedene Atome anzuwenden – z.B. zuerst einen 68Ga-markerierten Tracer für Diagnosezwecke zu verabreichen und anschließend mit einer Therapie mit 90Y oder 177Lu fortzusetzen.
Die Verwendung von 68Ga und 18F zur Markierung ist aufgrund der kurzen Halbwertszeit der beiden Isotope auf kleine Moleküle (Peptide, Bindungsproteine mit niedrigem Molekulargewicht) mit einer raschen Verteilung im Körper limitiert. Im Gegensatz dazu werden 89Zr und 124I zur Markierung von Molekülen mit großem Molekulargewicht (z.B. intakte monoklonale Antikörper) verwendet. Wegen der 12,7-stündigen Halbwertszeit von 64Cu, kann dieses Isotop für eine Vielzahl von Molekülen unterschiedlicher Größe eingesetzt werden (Yeong CH, Cheng MH, Ng KH. Therapeutic radionuclides in nuclear medicine: current and future prospects. J Zhejiang Univ Sci B. 2014 Oct;15(10):845-63. Review. und Kraeber-Bodéré F, Rousseau C, Bodet-Milin C, Mathieu C, Guérard F, Frampas E, Carlier T, Chouin N, Haddad F, Chatal JF, Faivre-Chauvet A, Chérel M, Barbet J. Tumor Immunotargeting Using Innovative Radionuclides. Int J Mol Sci. 2015 Feb 11;16(2):3932-3954. Review.).

Eine weitere Möglichkeit zur diagnostischen sowie therapeutischen Nutzung von Radionukliden besteht in der Kopplung an Nonopartikel. Durch ihre geringe Größe (sie sind 1/100 bis 1/1000 kleiner als humane Zellen) entsprechen Nanopartikel biologischen Molekülen wie Antikörpern und haben so die Eigenschaft sowohl an der Zelloberfläche als auch im Zellinneren wirken zu können.
Kugelförmige Vesikel (im Durchmesser zwischen 100 und 800 nm) aus Lipiddoppelschichten – sogenannte Liposomen – werden bereits erfolgreich seit einigen Jahren in der Krebstherapie angewendet.
Andere Nanoteilchen werden derzeit klinisch getestet – dazu gehören: Eisenoxid- und Perfluorkohlenwasserstoff-Partikel, Quantum Dots, Micellen, Nanotubes und Dendrimere.
Mithilfe der Nanoteilchen ist eine gerichtete interne Strahlenexposition gut durchführbar, da sie entweder passiv (basierend auf erhöhter Permeabilität der Zellmembran von Tumorzellen und anschließender Retention im Inneren) oder auch aktiv (über Kopplung einer Bindungsstelle an die Nanopartikeln) erfolgen kann. Aufgrund dieser Eigenschaften kann eine Krebstherapie in naheliegender Zukunft äußerst spezifisch und daher nur mehr geringgradig systemisch toxisch sein.
Desgleichen soll eine auf den einzelnen Patienten angepasste Strahlenexposition Standard werden, bei der per z.B. Monte Carlo Simulationsmodell die biologisch effektivste Strahlendosis ermittelt und verabreicht wird – dabei wird unter anderem die individuelle Strahlungsempfindlichkeit des Gewebes, die Dosisrate, eine detaillierte intraorganische Aktivitätsbestimmung und der Therapiezylus berücksichtigt.
Weiters tragen neue Bildgebungsverfahren zu einer Verbesserung der Therapie bei, zu denen die Einzelphotonen-Emissionscomputertomographie (single-photon emission computed tomography, SPECT) und Positronen-Emissions-Tomographie (positron emission tomography, PET) gehören. SPECT und PET sind funktionelle Verfahren, wodurch metabolische Vorgänge nachverfolgt werden können. Sie eignen sich als prätherapeutische Diagnoseverfahren und helfen bei einer Erstellung eines personalisierten Therapieplanes (Yeong CH, Cheng MH, Ng KH. Therapeutic radionuclides in nuclear medicine: current and future prospects. J Zhejiang Univ Sci B. 2014 Oct;15(10):845-63. Review.).

Beispiele für Radionuklide in PRIT, SPECT und PET (van de Watering FC, Rijpkema M, Robillard M, Oyen WJ, Boerman OC. Pretargeted imaging and radioimmunotherapy of cancer using antibodies and bioorthogonal chemistry. Front Med (Lausanne). 2014 Nov 18;1:44. Review.):

pretargeted radioimmunotherapie (PRIT) 131I,   90Y,  177Lu
single-photon emission computed tomography (SPECT) 111In,   99mTc
positron emission tomography (PET) 68Ga,   18F,   124I

 

 

Radiotherapie – Wechselwirkungen zwischen nicht bestrahlten und strahlungsexponierten Zellen

 

Strahlungsinduzierte Nebeneffekte – radiation-induced bystander effect (RIBE)

Für lange Zeit stand nahezu zweifelsfrei fest, dass Strahlung nur jene Zellen schädigt, die von ihr durchdrungen werden. Seit den 1990er Jahren wird aber immer deutlicher, auch Zellen in unmittelbarer Umgebung, welche keiner Strahlung ausgesetzt wurden, sind von ihr betroffen.
Wie bereits weiter oben beschrieben, kann ein abscopaler Effekt induziert werden, bei dem eine Strahlenexposition des Haupttumors auch entfernte Metastasen beeinflusst – dieser wird wahrscheinlich durch das aktivierte Immunsystem bestimmt. Jedoch gibt es auch noch weitere Effekte – hierzu gehört der radiation-induced bystander effect (RIBE): Bei einer partiell exponierten Population sind in den unbestrahlten Zellen Veränderungen detektierbar, die von den bestrahlten Zellen induziert wurden. Dieser Effekt erklärt die vorhandenen Auswirkungen auf das nicht exponierte Gewebe von Personen, die nur einer teilweisen Strahleneinwirkung ausgesetzt waren (Wang H, Yu KN, Hou J, Liu Q, Han W. Radiation-induced bystander effect: early process and rapid assessment. Cancer Lett. 2015 Jan 1;356(1):137-44. Review.).

Bislang sind u.a. folgende durch RIBE-induzierte biologische Veränderungen in unbestrahlten Zellen bekannt (Wang H, Yu KN, Hou J, Liu Q, Han W. Radiation-induced bystander effect: early process and rapid assessment. Cancer Lett. 2015 Jan 1;356(1):137-44. Review.):

  • Schädigungen auf genetischer Ebene (z.B. Schwesterchromatidaustausch = sister chromatid exchange, Mikrokerne = micronuclei, DNA-Doppelstrangbrüche = DNA double strand breaks, Genort-Mutationen = gene locus mutations)
  • Veränderung der Genexpression und der damit verbundenen Transformation (abweichende Zellzykluskontrolle) der Zelle bewirkt eine abweichende Proliferation und hat somit auch Auswirkung auf den Zelltod (z.B. Entstehung von neoplastischem Gewebe, möglicherweise bereits Tumorbildung)

Der radiation-induced bystander effect wird, so zeigen neueste Erkenntnisse, bereits innerhalb weniger Minuten nach der Bestrahlung ausgelöst. Die Kommunikation zwischen bestrahlten und nicht exponierten Zellen erfolgt vermutlich über gap-junction intercellular communication sowie über Diffusion von Botenstoffen im Medium. Interzellulär spielt oxidativer Stress in der Bildung, der Freisetzung und der Übertragung der Signale eine bedeutende Rolle. Unterschiedliche Signal-Pathways wurden identifiziert, welche mit der Weitergabe der RIBE-Signale in Verbindung stehen – dazu gehören beispielsweise der NF-κB-, MAPK-, der NO-related und der inflamation-related pathway. Extrazelluläre RIBE-Signale sind z.B. Stickstoffmonoxid, TGF-β1, TNF-α oder IL-8 (Wang H, Yu KN, Hou J, Liu Q, Han W. Radiation-induced bystander effect: early process and rapid assessment. Cancer Lett. 2015 Jan 1;356(1):137-44. Review.).

Bei hohen Strahlungsdosen sind die von RIBE ausgelösten Auswirkungen gering, jedoch sind sie bei geringen Quanten nicht zu vernachlässigen. Unlängst wurde gezeigt, dass bei einer niedrigen Dosis von nur 5 cGy RIBE die Auswirkungen bestimmte. Dadurch sind auch Gesundheitsrisiken von schwacher Bestrahlung insgesamt höher als bislang angenommen, da auch unbehandelte Zellen auf die Einwirkung der Strahlen reagieren.
Radiobiologen haben daher Tests entwickelt, welche die RIBE-Effekte anschließend einer Bestrahlung nach 1-2 Stunden analysieren. Dadurch soll eine Radiotherapie in Zukunft verbessert und sicherer werden. Der Phosphorylierungsgrad des Histons 2AX (an Serin 19 = γ-H2AX) und der ATM Kinase, sowie die Hochregulation der Proteinexpression von p53, p21Waf1 und PCNA, wie auch die Bildung von 53BP1 Foci sind RIBE-Marker.
So wurde p21Waf1 in normalen humanen Fibroblasten aus der Haut (AG 1522) induziert, die sich innerhalb eines 100 µm Radius um eine bestrahlte Zelle befanden, wobei die durchschnittliche Übertragungsdistanz bei zirka 30 Zellen lag (20-40 µm).
Eine andere Arbeitsgruppe beschrieb den Anstieg von γ-H2AX, in 2 mm Distanz und ab 2 min nach der Bestrahlung, ein Maximalwert wurde nach 30 min erreicht.
Weiters konnte durch reinen Mediumtransfer eine RIBE-Signaltransduktion auf unbestrahlte Zellen beobachtet werden.
Versuche mit Zellkulturen zeigten, dass bei Gabe von Radikalfängern wie DMSO oder der antioxidativen Enzyme Superoxiddismutase oder Katalase sich die Wirkung von RIBE signifikant verringerte und sowohl die Indikatorproteine als auch die Apoptose und die Nichtaktivierung von Signalpathways (z.B. MAPK) betraf. Andererseits konnten ROS und RNS die MAPK-Aktivität dramatisch steigern und die RIBE-Transduktion induzieren.

Studien zur gap-junction intercellular communication mithilfe von Inhibitoren der Zellkommunikation demonstrierten eine Abnahme von 53BP1, PCNA und p21Waf1. Zusätzlich wurde ein sofortiger Einstrom von Kalzium innerhalb von einer Minute bei nicht bestrahlten Zellen beobachtet. Die Produktion von den für die RIBE-Induktion nötigen ROS und RNS wurde als Kalzium-abhängig gesehen. Nachdem Mitochondrien die wichtigste Quelle für ROS und RNS sind, fehlte bei Verwendung von Medium von bestrahlten mtDNA-depleted (ρ0) AL-Zellen bei humanen Fibroblasten die RIBE-induzierende Wirkung. Wurden (ρ+) AL-Zellen vor der Bestrahlung mit Inhibitoren der Respirationskette behandelt, wurde ebenso eine stark verringerte Induktion von RIBE im Medium entdeckt, obwohl diese Zellen über intakte Mitochondrien verfügen. Das selbe passierte bei Verwendung von Cytochrom c-freien Zellen.
Neben den Veränderungen in der Expression und den Phosphorylierungszuständen bestimmter Proteine kam es darüber hinaus zur Ausschüttung der Cytokine: IL-6, IL-8, MCP-1 und RANTES. Eine Microarray-Analyse des gesamten Genoms zeigte eine veränderte Expression von 409 Genen (30 min bis 4 h nach Bestrahlung mit 50 cGy) bei Zellen, die sich in Nachbarschaft von strahlenexponierten Zellen befanden. Auch wenn diese Ergebnisse von Versuchen mit Zellkulturen stammen, so lassen sich dadurch mögliche Auswirkungen auf einen vielzelligen Organismus ableiten (Wang H, Yu KN, Hou J, Liu Q, Han W. Radiation-induced bystander effect: early process and rapid assessment. Cancer Lett. 2015 Jan 1;356(1):137-44. Review.).

Als wichtigster Indikator für das Vorhandensein von Doppelstrangbrüchen (DSB) in der DNA ist γ-H2AX, welches durch die davor von der ATR-Kinase selbst phosphorylierte ATM-Kinase einen Phosphatrest an Serin 139 erhält. Die Anzahl der DSBs lässt sich durch das Ermitteln der einzelnen γ-H2AX Foci genau definieren (1 Focus = 1 DSB) (Wang H, Yu KN, Hou J, Liu Q, Han W. Radiation-induced bystander effect: early process and rapid assessment. Cancer Lett. 2015 Jan 1;356(1):137-44. Review.).

Im Februar 2015 erschien erstmals eine Publikation zu einem im Tierversuch getesteten Wirkstoff gegen die akute Strahlenkrankheit. Mäuse, die mit der letalen Dosis von 15,69 Gy (1,47 Gy/min, 137Cs) bestrahlt und wiederholt innerhalb von 26/48/72 Stunden post-Exposition mit entweder 1 mg/kg oder 10 mg/kg Körpergewicht eines LPA2 Rezeptor-spezifischen nicht-Lipid-Agonisten namens DBIBB (2-[4-(1,3-dioxo-1H,3H-benzoisoquinolin-2-yl)butylsulfamoyl]Benzoesäure) behandelt wurden, zeigten eine deutlich verlängerte Lebenserwartung. Dabei wurde durch molekularbiologische Analysen entdeckt, dass es zu verstärkter DNA-Reparatur kam und γ-H2AX reduziert wurde (Patil R, Szabó E, Fells JI, Balogh A, Lim KG, Fujiwara Y, Norman DD, Lee SC, Balazs L, Thomas F, Patil S, Emmons-Thompson K, Boler A, Strobos J, McCool SW, Yates CR, Stabenow J, Byrne GI, Miller DD, Tigyi GJ. Combined Mitigation of the Gastrointestinal and Hematopoietic Acute Radiation Syndromes by an LPA2 Receptor-Specific Nonlipid Agonist. Chem Biol. 2015 Feb 19;22(2):206-16.)

 

Strahlungsinduzierte Nebeneffekte – rescue effects

Der rescue effect beschreibt das 2011 erstmals publizierte Phänomen, bei dem bestrahlte Zellen von nicht bestrahlten sie umgebenden Zellen profitieren (diese Zellen können Einzelzellen oder ein mehrzelliger Organismus sein). Das hat eine unter Umständen reduzierte Wirkung einer Radio(immun)therapie zur Folge. Im Gegensatz dazu steht RIBE, bei dem unbestrahlte Zellen durch direkten Kontakt oder Exposition in Medium von strahlungsausgesetzten Zellen reagieren als ob sie direkt von Strahlung betroffen gewesen wären.
Die unbestrahlten Zellen bewirkten im Experiment eine Reduktion der DNA-Doppelstrangbrüche (mittels Verminderung der 53BP1 und γ-H2AX Foci), der genomischen Instabilität (durch Rückgang der Micronuclei-Bildung) und der Apoptoserate in bestrahlten Zellen. Bemerkenswert ist, dass normale Zellen den rescue effect sogar auf bestrahlte Krebszellen ausüben konnten.

Infolge einer Radioimmuntherapie binden Antikörper an Tumorzellen, diese werden dann durch das Radioisotop bestrahlt. Nicht markierte Zellen erhalten eine Strahlendosis wegen der vorhandenen Kreuzfeuerbestrahlung (crossfire irradiation). Durch Kommunikation der Zellen untereinander werden Rescue-Signale ausgetauscht, was einerseits die Wirkung der Strahlung auf die Tumorzellen abschwächen kann, aber gleichzeitig andererseits die Schäden in Kreuzfeuer-bestrahlten Zellen reduziert, die ja selbst Antikörper-unmarkiert sind und keiner Bestrahlung hätten ausgesetzt werden sollen.

Wichtig für die Induktion des rescue effects ist allerdings die verabreichte Strahlendosis. So wurde in Vergleichen klar, dass relativ hohe Dosen keine Rettungseffekte mehr zulassen. Versuche mit 2 oder 4 Gray (bei 6 MeV X-Strahlen) waren konträr zu Experimenten mit nur 20 oder 40 cGy (α-Partikel-Strahler) und 70 oder 550 mGy (γ-Strahlen einer 137Cs-Quelle).

Die Mechanismen, die zur Auslösung des rescue effects führen, sind aufgrund der bis dato noch nicht allzu großen Datenlage erst grob definiert: Die Aktivierung des NF-κB (nuclear factor κB) Pathways (und dadurch das Ausschalten des p53 Pathways, der Apoptose-induzierend ist) könnte einer der Gründe für das Überleben von bestrahlten Zellen und für die korrekte DNA-Reparatur (NF-κB  fördert die homologe Rekombination) sein, cAMP (cyclic adenosine monophosphat) oder TNF-α (der NF-κB induziert) dienen möglicherweise als löslichen Faktoren der interzellularen Kommunikation und die Regulierung (mittels bestimmter Gene des NF-κB Pathways) des intrazellulären Levels an ROS (reactive oxygen species) spielt ebenso eine entscheidende Rolle.

Die Nutzung des NF-κB Pathways um die Effektivität einer Radioimmuntherapie zu steigern, wird aus wissenschaftlichen Kreisen in Erwägung gezogen, da Resistenzmechanismen gegen genotoxische Tumortherapien oftmals in NF-κB-abhängigen Mechanismen begründet lagen und im Gegenteil dazu ein besserer Behandlungserfolg bei vorhandenen Mutationen im NF-κB Pathway gesehen wurde.

cAMP wird möglicherweise von den unbestrahlten an die strahlungsexponierten Zellen übertragen, da in Versuchen nach einer Bestrahlung das cAMP-Level kurzfristig anstieg und anschließend stark abfiel – dieses aber durch Co-Kultivierung mit unbestrahlten Zellen in den bestrahlten anstieg und in den unbestrahlten die Menge an cAMP letztendlich reduziert war. Sogar wenn unbestrahlte Zellen selbst über einen zu geringen Anteil an cAMP verfügten, versorgten sie die bestrahlten Zellen mit cAMP, was sich in einem höheren cAMP-Level verglichen mit bestrahlten Zellen ohne Co-Kultur verdeutlichte. Fehlendes cAMP in unbestrahlten Zellen sorgte in bestrahlten Zellen bei Co-Kultivierung für eine erhöhte Apoptosisrate. Zusätzlich zum veränderten cAMP-Level gab es die Beobachtung, dass die Strahlenschäden durch Co-Kultivierung deutlich gemildert waren. Somit wurde von den Forschern daraus geschlossen, dass cAMP nötig für den rescue effect ist.

Eine andere Forschungseinheit beschäftigte sich mit Zebrafisch-Embryonen. Zebrafische und Menschen haben in ihren Genomen homologe Bereiche und so dient das etablierte Zebrafisch-Modell bereits auch zum Studium der durch ionisierende Strahlung versursachten DNA-Schäden, besonders da Tumorgenese und Embryonalentwicklung verwandte Bereiche sind. In gleicher Weise war hier ein rescue effect zwischen bestrahlten und unbestrahlten Embryonen ersichtlich, der durch die Anzahl der vorhandenen unbestrahlten Embryonen zunahm; das war sowohl in Versuchen bei denen unbestrahlte und bestrahlte Embryonen gleichzeitig kultiviert wurden wie auch bei Mediumtransfer zu beobachten. Weiters wurde deutlich, dass unbestrahlte Zellen NO für die Induktion des rescue effects benötigen, allerdings ist ein DNA-Schaden durch NO nicht hierfür erforderlich.

Allgemein war zu beobachten, dass der rescue effect zwischen unterschiedlichen Zelltypen, der Strahlungsdosis und des biologischen Endpunktes variiert.
(Lam RK, Fung YK, Han W, Yu KN. Int J Mol Sci. 2015 Jan 23;16(2):2591-2609. Review.)

 

 

Radioimmuntherapie – bei Infektionskrankheiten

 

Ein Nutzen der Radioimmuntherapie zur Behandlung von Infektionen könnte weit spezifischer und daher noch erfolgsversprechender als in der Tumortherapie sein, da Mikroorganismen teilweise über völlig andere Antigene verfügen als die Wirtszellen. Bei gesunden, normalen Zellen können mitunter die gleichen Antigen-Epitope wie bei Krebszellen exprimiert werden und somit sind Kollateralschäden nicht auszuschließen.

Die technologischen Voraussetzungen sind aufgrund der Tumortherapie-Praxis gegeben und etabliert (es sind nur andere Antikörper erforderlich). Experimente zur neuen Anwendung ergeben erfolgsversprechende Resultate.

Zukünftig wäre daher nicht nur ein weiterer Therapieweg möglich, sondern erstmals auch die genaue Lokalisation der Infektion.

 

Pilze als neue Targets der Radioimmuntherapie

Aufgrund der Zunahme von Antibiotikaresistenzen wird es immer dringender, alternative Lösungen zur Bekämpfung der Erreger zu finden. Eine Möglichkeit ist die Phagentherapie, eine andere die Verwendung radioaktiv markierter Antikörper.
Radioaktive Antikörper wären auch für eine Behandlung von Pilzinfektionen einsetzbar. In den letzten 35 Jahren (1979-2014) sind invasive Pilzinfektionen in den USA um mehr als 200 % angestiegen.
Sowohl Pilzerkrankungen als auch Resistenzen gegen Antibiotika sind ein ernsthaftes Problem vor allem für immunsupprimierte Patienten (z.B. Organtransplantation, Chemotherapie, HIV).
Die Radioimmuntherapie ist spezifisch durch den Antikörper; sie hängt nicht von bestimmten Zell-Mechanismen ab – somit ist eine bereits vorhandene Resistenz gegenüber Antibiotika irrelevant; der Immunstatus des Patienten spielt für den Erfolg keine Rolle, da das Immunsystem nicht für die Behandlung benötigt wird; für die RIT sind im Vergleich zur Verwendung von Antibiotika oder Antimykotika wenige Dosen nötig und der Behandlungszeitraum ist ebenso relativ kurz.
Der Ansatz, RIT für Infektionskrankheiten einzusetzen, wurde vor zirka 10 Jahren vorgeschlagen und befindet sich bis dato noch in vorklinischen Studien.

Begonnen wurde die Arbeit an der neuen Therapie gegen Infektionskrankheiten mit dem Pilzpathogen Cryptococcus neoformans, der eine Meningoencephalitis verursacht. Besonders prekär ist eine Infektion mit C. neoformans in subsaharischen Gebieten in Afrika, wo bei AIDS-Kranken die Sterblichkeit an der vom Pilz verursachten Hirnhautentzündung höher ist als bei Tuberkulose. Da bereits Tiermodelle und verschiedene monoklonale Antikörper gegen C. neoformans existierten, bot er sich als Test-Pathogen zur Erforschung der Radioimmuntherapie bei Pilzinfektionen an. In mit C. neoformans infizierten Menschen wurde bereits ein Antikörper (mAb 18B7), der gegen ein Polysaccharid in der Kapsel des Pilzes gerichtet ist, klinisch getestet.
Für Versuche mit Mäusen (A/JCr, haben ein partielles Komplentsystem-Defizit und sterben an systemischen C. neoformans-Infektionen) verwendete man den 18B7 Antikörper entweder an 213Bi (Dosis: 100 µCi) oder 188Re (Dosen: 200 µCi, 100 µCi und 50 µCi) gekoppelt. Bei den systemisch mit C. neoformans infizierten Mäusen war eine deutliche Reduktion des Pilzes in Lungen sowie Gehirnen feststellbar und ebenso war ihre Überlebensrate deutlich erhöht im Vergleich zu Kontrollen, deren RIT aus unspezifischen Antikörpern bestand. An dieses Experiment schloss ein Versuch mit immunkompetenten Mäusen (C57BL6) an. Die Radioimmuntherapie erfolgte entweder 24 oder 48 Stunden nach der Infektion der Mäuse (über die Schwanzvene). Die verwendeten Antikörper zeigten bei früher als auch etablierter Infektion gute Wirkung. Diese Experimente dokumentieren klar, dass für eine erfolgreiche Radioimmuntherapie der Immunsystem-Status des Wirtes keine Rolle spielt – was besonders für die bereits erwähnten immunsupprimierten/immundefizitären Personen entscheidend ist, wenn sie einer Behandlung gegen eine opportunistische Infektion bedürfen.

Um die Wirkung der radioaktiv-gelabelten Antikörper als besser/gleich/schlechter als die herkömmliche Therapie mit Amphotericin B (einem Antifungizid) zu definieren, wurden Tests mit beiden durchgeführt. Eine Gabe von RIT war dem Antimykotikum deutlich überlegen – hier war bereits eine einzelne in vivo Dosis wirksamer als eine lange und mit merkbaren Nebenwirkungen verbundene Therapie mit Amphotericin B.

Nach der RIT zeigten Pilze keine strahlungsresistenten Phänotypen, was möglicherweise auf den Verlust der Teilungsfähigkeit durch die radioaktive Strahlung zurückzuführen ist. Wurden post-therapeutisch noch sich teilende Pilzzellen detektiert, war das auf die nicht vorhandene Antikörper-Bindung während der RIT zurückzuführen – so konnte ein Abszess, ein Biofilm oder eine Wirtszelle dafür verantwortlich sein

Da sich tierische Zellen von bakteriellen und ebenso von Pilz-Zellen im Aufbau ihrer äußeren Hülle unterscheiden, wurde die Möglichkeit in Erwägung gezogen, Antikörper gegen allgemeine Strukturen der jeweiligen Lebensform zu verwenden um so ein breiteres Wirkungsspektrum zu erzielen. Fast alle Pilze verfügen beispielsweise über Betaglycane in ihren Oberflächen und Melanin findet sich in verschiedenen humanpathogenen Mykoten. Auch hier waren erste Tests vielversprechend und deuten in eine Richtung diese Möglichkeit für Pilzinfektionen zu verwenden, bei denen die derzeitig angewandten Therapien nicht (genügend) ansprechen.
(Dadachova E, Casadevall A. Radiolabeled antibodies for therapy of infectious diseases. Microbiol Spectr. 2014 Nov;2(6):0023.)

 

Radioimmuntherapie bei Bakterieninfektionen

Ambulant erworbene bakterielle Lungenentzündung, Meningitis und Bakteriämie (Bakterien im Blut) lassen sich oftmals auf eine Infektion mit Streptococcus pneumoniae zurückführen. Da für diese schweren Erkrankungen geeignete Therapien lebensrettend sein können, wurde dieses Bakterium als Testerreger für eine Radioimmuntherapie gegen Bakterieninfektionen ausgesucht. Für eine Behandlung wurde ein humaner monoklonaler Antikörper gegen das Kapselpolysaccharid 8 des Stäbchenbakteriums mit einem Alphastrahler von nur geringer Reichweite kombiniert: 213Bi-D11.

Mäuse mit Bakteriämie starben zwischen 1 und 3 Tagen nach der Infektion mit S. pneumoniae, während 87-100% der Tiere mit 80 µCi 213Bi-D11 überlebten und keine Bakterien nach 3, 6 und 10 Stunden sowie am 3. und 14. Tag nach der Behandlung im Blut hatten. Beachtenswert ist, dass in den Kontrollgruppen mehr Tiere nach Verabreichung des unspezifischen, radioaktiv markierten IgM Antikörpers starben als infizierte Tiere ohne jegliche Behandlung. Dies lässt sich wahrscheinlich auf die systemische Strahlungswirkung des Isotops auf stark durchblutete Organe (wie das Knochenmark) zurückführen, da ja ein Binden an den Erreger selbst nicht erfolgte.
Dieses Experiment ist das erste Beispiel für eine Behandlung von bakteriellen Infektionen mittels Radioimmuntherapie (Dadachova E, Casadevall A. Radiolabeled antibodies for therapy of infectious diseases. Microbiol Spectr. 2014 Nov;2(6):0023.).

Während der verwendete D11 Antikörper gegen einen Mehrfachzucker auf der Oberfläche (Kapsel) von Streptococcus pneumoniae gerichtet war, wurde in einem Nachfolgeexperiment ein Antikörper gegen ein oberflächlich vorhandenes Toxin (mit hoher Bindungskonstante und multiplen Bindungsstellen) von Bacillus anthracis verwendet.
Die monoklonalen Antikörper wurden entweder mit 188Re oder 213Bi markiert. In Vorversuchen zeigte der mit 213Bi-markierte Antikörper in vitro eine stärkere Wirkung im Abtöten von B. anthracis Sterne (= Weybridge Stamm) Bakterienzellen als der Antikörper, der an 188Re gekoppelt war. Aus diesem Grund wurde anschließend im in vivo Experiment auch nur der an 213Bi gebundene Antikörper verwendet. Hierfür wurden die Komplementsystem-defizienten A/JCr Mäuse verwendet, welche nach Gabe des Antikörpers ein signifikant verlängertes Überleben zeigten.

Da Milzbrand (Anthrax) lediglich von keimenden aber nicht von ruhenden Sporen verursacht wird, wurde bei einem nachfolgenden in vitro Test das Potential einer RIT gegen B. anthracis Sporen analysiert. Um eine Wirkung bei ruhendenden Sporen zu induzieren, benötigte es eine radioaktive Dosis von 300 µCi (213Bi gekoppelt an einen monoklonalen Antikörper gegen das immundominante Antigen von B. anthracis = 13Bi-EA2-1), wobei hier auch bei nichtspezifischen Antikörpern der selbe Effekt erzielt wurde. Bereits in der Literatur bekannt war die Resistenz der B. anthracis Überdauerungsform gegen externe Gammastrahlung, was sich somit durch die RIT nur bestätigte. Allerdings konnten keimende Sporen spezifisch mittels RIT und Dosen von 75 µCi und 150 µCi abgetötet werden (Dadachova E, Casadevall A. Radiolabeled antibodies for therapy of infectious diseases. Microbiol Spectr. 2014 Nov;2(6):0023.).

 

Behandlung viraler Infektionen mittels der Radioimmuntherapie

Bis dato wird zur Behandlung einer HIV Infektion eine antiretrovirale Therapie (highly active antiretroviral therapy, HAART) verordnet. Hierbei handelt es sich um eine Kombination von Substanzen, die die für die Replikation nötigen Enzyme des Humanen Immundefizienz-Virus inhibieren. Dadurch wird die Virämie (Viruslast im Blut) auf ein nahezu nicht detektierbares Level vermindert (neue Körperzellen werden so vom Virus nicht befallen, jedoch Zellen mit „ruhenden“ Viren auch nicht zerstört) und die Wahrscheinlichkeit opportunistischer Infektionen in der Mehrzahl der Patienten reduziert – somit überleben die Erkrankten nun für mehrere Jahrzehnte. Dennoch, die Belastung für die Patienten ist groß, weil nicht nur eine lebenslange Medikation nötig ist, es kommt auch zu teilweise schweren Nebenwirkungen und therapiebedingten Folgeerkrankungen.
Nachdem „ruhende“ HI-Viren (in CD4 T-Zellen) für die HAART nicht zugänglich sind, überleben sie unverändert durch die Arzneimittel und können sich bei einem Absetzen der Medikamente sofort wieder erfolgreich vermehren. Viele Medikamente können die Blut-Hirnschranke nicht überwinden und Viren in Gehirnzellen kommen so häufig gar nicht mit den Wirkstoffen in Kontakt. Das Gehirn dient dann als Reservoir für immer neue Infektionen des Körpers mit dem HI-Virus, welcher hier lokalisiert Potential birgt für eine HIV-bedingte Demenz. Eine Neuroinvasion des Virus erfolgt häufig in den ersten 10 Tagen nach der Infektion. 40 % aller US-amerikanischen HIV-Patienten leiden an neurokognitiven Störungen und der Prozentsatz könnte sich mit einer Erhöhung der Lebenserwartung weiter steigern (Tsukrov D, Dadachova E. The potential of radioimmunotherapy as a new hope for HIV patients. Expert Rev Clin Immunol. 2014 May;10(5):553-5.).
Aufgrund seiner extrem hohen Mutationsrate entkommt der Virus relativ einfach und schnell der menschlichen Immunabwehr und verhindert bislang eine erfolgreiche Impfung. Dennoch bleiben gewisse Teile seiner Oberfläche in allen Virusstämmen konstant und sind somit für eine wirksame RIT eine wichtige Voraussetzung. Dadurch könnten nicht nur sich aktuell vermehrende Viren sondern auch jene, die „schlafend“ in latent infizierten Zellen verborgen sind, behandelt werden – was eine deutliche Verbesserung im Vergleich zur derzeitigen Therapie wäre und es bestünde zudem die Aussicht, eine HIV-Infektion heilen zu können.
Ein besonderer Vorteil einer RIT ist, dass sie systemisch verabreicht wird und aufgrund der Antikörper alle Zielstrukturen verteilt im menschlichen Organismus auffindet; durch entsprechende Wahl des Radionuklids ist eine Variation in Behandlungsdauer und –stärke gegeben. Da die verwendeten Antikörper nicht neutralisierend auf den Virus wirken, steht dieser auch nicht unter dem Selektionsdruck, sich weiterentwickeln zu müssen, wodurch es nicht zu weiteren Mutationen bedingt durch die Therapie kommt (Dadachova E, Casadevall A. Radiolabeled antibodies for therapy of infectious diseases. Microbiol Spectr. 2014 Nov;2(6):0023.).

In einer ersten in vivo Studie mit Mäusen war die Radioimmuntherapie effektiv.
Hierfür wurden SCID (severe combined immunodeficiency) Mäuse verwendet. Diese haben eine Mutation auf Chromosom 16, wodurch sie nicht in der Lage sind, eine V(D)J (= somatische) Rekombination durchzuführen – somit entfällt ein Rearrangieren von B- und T-Zell-Rezeptoren sowie Immunglobulinen, wodurch diese keine Variabilität aufweisen und in der Folge sowohl die humorale als auch die zelluläre Immunantwort unterbleibt und Teile des Komplementsystems ebenso nicht aktiviert werden können. In die Milz der Mäuse wurden humane mit HIV-infizierte Zellen (hPBMCs, human peripheral blood mononuclear cells, mit HIV-1JR-CSF) injiziert. Nach 1 Stunde wurde ihnen intraperitoneal ein mit entweder 213Bi oder 188Re markierter monoklonaler Antikörper gegen das virale Hüllprotein gp41 (246-D) appliziert. Dieses Glycoprotein wird einerseits auf der Oberfläche von HIV-Virionen und andererseits auf Oberflächen von HIV-infizierten Zellen exprimiert, ist aber niemals an Oberflächen von nichtinfizierten Wirtszellen zu finden. 72 Stunden nach Beginn der Radioimmuntherapie tötete man die Mäuse. Beide Isotope lieferten gleiche Ergebnisse bei der Bekämpfung des Virus – nämlich eine deutliche Reduktion der Vieren-Anzahl in der Milz der Mäuse, ein nicht radioaktiver 246-D Antikörper hatte keinen Einfluss auf den Viren-Befall der Zellen.

Ein weiterer gegen eine hoch konservierte Region des gp41 Glycoproteins gerichteter Antikörper (2556) lieferte bei jüngsten Versuchen gute Resultate in der Erkennung von HIV in Serum-Proben. Dieser Antikörper wurde an zwei HIV-Maus-Modellen getestet, denen wie im Experiment zuvor HIV-infizierte hPBMCs in die Leber gespritzt wurden. Nach 1,5 Stunden bekamen die Tiere eine einzelne Injektion mit entweder 50, 100 oder 200 µCi/kg Körpergewicht 213Bi-2556. Nach 3 Tagen wurde die Viruslast bestimmt. Das Ergebnis war, dass der Antikörper spezifisch eine große Zahl an Virus-infizierten Zellen absterben ließ. Analysen der Toxizität der RIT auf das Knochenmark fanden keine verringerten Wert für die Anzahl der Blutplättchen.
Ein humanes in vitro Modell für eine Blut-Hirn-Schranke offenbarte eine Durchgängigkeit des 213Bi-2556 Antikörpers ohne Schädigung der Barriere. Würden klinische Studien zum selben Ergebnis gelangen, wäre dies die erste Chance, das HI-Virus im Zentralnervensystem zu markieren und zu eliminieren.

Eine Co-Therapie von RIT und antiretroviraler Medikation zeigte – in dosisabhängiger Form – bessere Erfolge als jede Maßnahme für sich allein.

Um in einem Organismus eine vollständige Eradikation des Virus mithilfe eines Immuntoxins zu erreichen, müsste ein 3-Stufen-Konzept befolgt werden:

1.) mehrere Zyklen mit RIT und antiretroviralen Substanzen um infizierte Zellen zu töten,
2.) Unterbrechung der antiretroviralen Therapie und
3.) Gabe eines Agens, das die Expression von Hi-Viren in latent infizierten Zellen bewirkt (eine RIT müsste während aller Phasen verabreicht werden).

Die Studienautoren schlagen ähnliche in vivo und in vitro Tests für andere virale Infektionskrankheiten wie Hepatitis C vor, um in Zukunft daraus vielleicht neue Behandlunsgsstrategien für die jeweilige Infektionskrankheit zu entwickeln (Tsukrov D, Dadachova E. The potential of radioimmunotherapy as a new hope for HIV patients. Expert Rev Clin Immunol. 2014 May;10(5):553-5. und Dadachova E, Casadevall A. Radiolabeled antibodies for therapy of infectious diseases. Microbiol Spectr. 2014 Nov;2(6):0023.).

 

 

 

Mehr als ein Centennium nach Entdeckung der X-Strahlen und der natürlichen Radioaktivität ist die medizinische Nutzung der Strahlung vielfältig und erfolgreich. Mit dem Fortschritt der Wissenschaft ergeben sich immer neue Einsatzgebiete und Hoffnungsfelder.

Um heute Hilfe und Heilung von Strahlenanwendungen erfahren zu können, mussten die Pioniere große Opfer bringen. Ihnen sei dieser Artikel in Dankbarkeit gewidmet.

Verfasser:  Dr. Carmen Ranftler

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