Pleuromutilin-Antibiotika: neue Klasse gegen alte Erreger

Streptococci
Die 1. Generation der neuen Antibiotika-Klasse der Pleuromutiline kam erst 2007 auf den Markt.

Bereits jetzt arbeiten Forscher emsig an der Weiterentwicklung einer 2. Generation, die als Breitbandantibiotikum zukünftig großes Potential gegen vielerlei (resistente) Keime besitzen wird.
Trotzdem sollte die Menschheit gewissenhafter im Umgang mit Antibiotika sein…

 

Antibiotika

Alfred Bertheim, Hata Sahachirō und Paul Ehrlich versuchten von 1906 bis 1909 ein wirksames Mittel gegen Syphilis zu finden, das 1910 als das erste Antibiotikum mit dem arzneilichen Wirkstoff Arsephenamin als Salvarsan® auf den Markt kam.
Alexander Fleming verwendete für seine Forschungen Staphylokokken-Kulturen, die von einem Pilz kontaminiert, abstarben. So entdeckte er 1928 Penicillium notatum.
Gerhard Domagk erkannte 1935, dass der Azofarbstoff Sulfamidochrysoidin bakteriozide Eigenschaft besitzt, welche dann durch Jacques und Thérèse Tréfouël, Federico Nitti und Daniel Bovet näher erforscht wurde und sich zeigte, dass der Farbstoff im Körper zu Sulfanilamid weiter verstoffwechselt wird, was seine antibakterielle Wirkung begründet.
Selman Abraham Waksman und Albert Israel Schatz gelang es, 1943 aus Streptomyces griseus „Streptomycin“ zu gewinnen.
Der Euphorie aufgrund der durch die Antibiotika neu ermöglichten Therapien gegen Infektionen ist in den 1960er Jahren die Aussage geschuldet: „The war against infectious diseases has been won!“ (Spellberg B, Taylor-Blake B. On the exoneration of Dr. William H. Stewart: debunking an urban legend. Infect Dis Poverty. 2013 Feb 18;2(1):3. doi: 10.1186/2049-9957-2-3). Welch ein Irrtum – wie letztlich die Zeit bewies…

Die folgende Tabelle stellt einen historischen Überblick über die einzelnen Antibiotika-Klassen und deren erstmaliger Zulassung dar (zur Vergrößerung bitte auf das Bild klicken):diagrammAntibiotika-Klassen und das Datum ihrer Erstzulassung (modifiziert nach: Verband forschender Arzneimittelhersteller (vfa), 2009).

Neben der Klassifizierung aufgrund ihres chemischen Wirkstoffs, lassen sich 3 Gruppen von Antibiotika hinsichtlich ihrer Wirkung auf Bakterien einteilen:

ANTIBIOTIKUM

WIRKSAMKEIT

bakterizid primär tötet proliferierende und Bakterien in Ruhephase
sekundär tötet nur proliferierende Bakterien ab
bakteriostatisch hemmt Wachstum und Vermehrung der Bakterien, kein Abtöten

Bis heute sind – je nach Klassifizierung – zirka 1 ½ Dutzend Antibiotika-Klassen bekannt, zugelassen und in Verwendung. Die jüngste unter ihnen ist jene der Pleuromutiline.

 

Pleuromutiline

Alles begann 1951 mit einer Publikation von Frederick Kavanagh, Annette Hervey und William J. Robbins – Forscher am Department of Botany, Columbia University and the New York Botanical Garden. Sie suchten in unterschiedlichen Basidiomyceten nach einem antibakteriellen Wirkstoff und fanden diesen in Nährlösungen von Pleurotus mutilus (≡ Clitopilus scyphoides) und Pleurotus passeckerianus Kulturen. Sie bezeichneten das Antibiotikum nach der Pilzgattung Pleurotus (Seitlinge) als „Pleuromutilin“ (Kavanagh F, Hervey A, Robbins WJ. Antibiotic Substances From Basidiomycetes: VIII. Pleurotus Multilus (Fr.) Sacc. and Pleurotus Passeckerianus Pilat. Proc Natl Acad Sci U S A. 1951 Sep;37(9):570-4).

Peter Naegeli verfasste im Jahre 1961 seine Disseration „Zur Kenntnis des Pleuromutilins“ an der Eidgenössischen Technischen Hochschule in Zürich, in der er folgenden Satz schrieb: „Seine antibiotische Wirksamkeit ist jedoch von untergeordneter Bedeutung, sodass es klinisch nicht weiter interessiert.“, wobei er sich auf eine Arbeit von Nora Hejtmánková-Uhrová (1929–1989) und Theodor Martinec (1909–1989) bezog (N. Hejtamankova-Uhrova und Th. Martinec, Publ.fac.sci.univ.Masaryk 378, 391 (1956)).
Es sollte aber anders kommen, jedoch noch mehr als 45 Jahre dauern bis ein Pleuromutilin-Antibiotikum (Retapamulin) erstmals (2007) in der Europäischen Union eine Zulassung zur humanen Therapie erhielt. Im Gegensatz dazu wurden Pleuromutilin-Antibiotika bereits 1979 Tiamulin (https://aspregister.basg.gv.at/document/servlet?action=show&zulnr=16507&type=DOTC_FACH_INFO.) sowie 1999 Valnemulin (http://ec.europa.eu/health/documents/community-register/1999/199903123289/dec_3289_en.pdf.) zur Behandlung von Infekten bei Nutztieren (Geflügel und Schweinen) in Österreich zugelassen.

Retapamulin wird (u.a. neben Präparaten mit Fusidinsäure und Mupirocin) als Salbe gegen Impetigo contagiosa (≡ Impetigo vulgaris, volkstümlich auch als „Grindflechte“ bezeichnet) verwendet, welche vorwiegend im Kindesalter auftritt. Es handelt sich um eine hochinfektiöse bakterielle Hauterkrankung, zumeist von Staphylococcus aureus oder/und (Mischinfektion) Streptococcus pyogenes verursacht.

Vier Jahre nach der Zulassung zur topischen Verwendung eines Pleuromutilins begann 2011 eine klinische Studie (Phase 2) zur systemischen Gabe (intravenös oder oral) bei akuten bakteriellen Infektionen der Haut und Hautstrukturen (Acute Bacterial Skin and Skin Structure Infection, ABSSSI) eines weiteren Antibiotikums (Lefamulin = BC‑3781) aus der Klasse der Pleuromutiline. Verglichen wurden die Ergebnisse einer Doppelblindstudie mit dem Antibiotikum Vancomycin (FDA-fast-tracked for approval 1958). Lefamulin wies dabei ähnliche Wirksamkeit bei nicht schwerwiegenden und sogar geringeren Nebenwirkungen als Vancomycin auf (Prince WT, Ivezic-Schoenfeld Z, Lell C, Tack KJ, Novak R, Obermayr F, Talbot GH. Phase II clinical study of BC-3781, a pleuromutilin antibiotic, in treatment of patients with acute bacterial skin and skin structure infections. Antimicrob Agents Chemother. 2013 May;57(5):2087-94 und http://www.lifescienceaustria.at/nabriva-gibt-positive-ergebnisse-der-phase-ii-studie-ihres-pleuromutilin-antibiotikums-bc-3781-bekannt/).
Eine in vitro Studie (2013) zu den häufigsten Bakterien, die ABSSSI (Pathogene v.a.: Staphylococcus aureus, β-hämolysierende Streptokokken und Koagulase-negative Staphylokokken) und ambulant erworbene bakterielle Pneumonie (community-acquired bacterial pneumonia, CABP, Erreger hauptsächlich: Pneumokokken, Haemophilus influenzae), nosokomiale (spitalerworbene) bakterielle Pneumonie (hospital-acquired bacterial pneumonia oder health-care associated bacterila pneumonia, HABP) darunter auch die beatmungsassoziierte, nosokomiale bakterielle Pneumonie (ventilator-associated pneumonia, VAP) verursachen, wurde veröffentlicht. Die Wirksamkeit von Lefamulin wurde auch an Pathogenen wie Viridans-Streptokokken, Moraxella catarrhalis sowie Enterococcus faecium getestet. In dieser Studie finden sich ebenso Bakterien mit Resistenzgenen wie der ABSSSI auslösende Methicillin-resistente Staphylococcus aureus (methicillin-resistant S. aureus, MRSA) oder der Methicillin-resistente koagulase-negative Staphylococcus (methicillin-resistant coagulase-negative staphylococcus, MRCoNS). Anhand von 10035 Isolaten aus der ganzen Welt (gesammelt über das SENTRY Antimicrobial Surveillance Program 2010) wurde die antibakterielle Eigenschaft von Lefamulin im Vergleich zu anderen, etablierten Antibiotika-Klassen untersucht. Dabei erwies sich Lefamulin in vitro als äußerst effektiv. So zeigte sich beispielsweise die gleiche Wirkung bei Methicillin-resistenten wie bei Methicillin-sensitiven (MSSA) Staphylococcus aureus Stämmen. Besonders hervorzuheben ist hier, dass bakterielle Resistenzen andere Antibiotika-Klassen betreffend – Makrolide und Lincosamide (die beide zu den Proteinsynthesehemmern gehören und wie Lefamulin auf die ribosomale 50S Untereinheit wirken), Tetrazykline (Wirkung auf die bakterielle 30S Untereinheit), Fluorochinolone (Gyrasehemmer, d.h. sie blockieren das bakterielle Gyrase-Enzym, wodurch die Bakterien-DNA nicht mehr überspiralisiert vorliegen kann) oder β-Lactam-Antibiotika (Zellwandsynthesehemmer) – mit der Wirksamkeit von Lefamulin in keinerlei Zusammenhang stehen (Paukner S, Sader HS, Ivezic-Schoenfeld Z, Jones RN. Antimicrobial activity of the pleuromutilin antibiotic BC-3781 against bacterial pathogens isolated in the SENTRY antimicrobial surveillance program in 2010. Antimicrob Agents Chemother. 2013 Sep;57(9):4489-95. doi: 10.1128/AAC.00358-13. Epub 2013 Jul 8).
Lefamulin gelangt jetzt in die Phase 3 der klinischen Studien. Anfang Oktober 2014 erhielt Lefamulin den „FDA-fast-track-status“, durch welchen die Amerikanische Gesundheitsbehörde die Prüfung von Wirkstoffen mit hohem Potential in Bereichen des bis dato ungedeckten medizinischen Bedarfs beschleunigt (http://www.glsv-vc.com/downloads/2014-10-08_Nabriva%20Press%20Release%20QIDP.pdf).

Weitere Veröffentlichungen zu Lefamulin und Pleuromutilinen (ausgewählt):

Rubino CM, Xue B, Bhavnani SM, Prince WT, Ivezic-Schoenfeld Z, Wicha WW, Ambrose PG.
Population Pharmacokinetic Analyses for BC-3781 Using Phase 2 Data from Patients with Acute Bacterial Skin and Skin Structure Infections.
Antimicrob Agents Chemother. 2015 Jan;59(1):282-8. doi: 10.1128/AAC.02033-13. Epub 2014 Oct 27.

Shang R, Wang J, Guo W, Liang J.
Efficient antibacterial agents: a review of the synthesis, biological evaluation and mechanism of pleuromutilin derivatives.
Curr Top Med Chem. 2013;13(24):3013-25. Review.

Sader HS, Paukner S, Ivezic-Schoenfeld Z, Biedenbach DJ, Schmitz FJ, Jones RN.
Antimicrobial activity of the novel pleuromutilin antibiotic BC-3781 against organisms responsible for community-acquired respiratory tract infections (CARTIs).
J Antimicrob Chemother. 2012 May;67(5):1170-5.

Sader HS, Biedenbach DJ, Paukner S, Ivezic-Schoenfeld Z, Jones RN.
Antimicrobial activity of the investigational pleuromutilin compound BC-3781 tested against Gram-positive organisms commonly associated with acute bacterial skin and skin structure infections.
Antimicrob Agents Chemother. 2012 Mar;56(3):1619-23.

Novak R.
Are pleuromutilin antibiotics finally fit for human use?
Ann N Y Acad Sci. 2011 Dec;1241:71-81. Review.

Novak R, Shlaes DM.
The pleuromutilin antibiotics: a new class for human use.
Curr Opin Investig Drugs. 2010 Feb;11(2):182-91. Review.

 

Resistenzen

Aufgrund der hohen Anpassungsfähigkeit der Mikroorganismen durch
# (spontane) DNA-Mutationen oder
# Gentransfer
über:
a) Transduktion = durch eine Phagen-Infektion des Bakteriums werden DNA-Fragmente              von einem anderen Bakterium, welches zuvor vom Virus befallen wurde, übertragen.
b) Transformation = Aufnahme freier DNA aus der Umgebung.
c) Konjugation = Bakterien tauschen gerichtet (Spender/Empfänger) über Plasmide  DNA          aus.
welche zu  z.B. Stoffwechsel-/Zellwand-/Zielstruktur-Modifikationen oder Enzym(neu)bildungen führen,
verbunden mit dem nicht immer maß– sowie sinnvollen Einsatz von Antibiotika in der Vergangenheit (selbst in Kunststoffspielzeug wurden Bakterizide gefunden http://ec.europa.eu/health/scientific_committees/opinions_layman/triclosan/de/index.htm), kommt es zu einer immer größer werdenden Anzahl an Resistenzen.

Dieses alarmierende Faktum nahm die Weltgesundheitsorganisation (WHO) zum Anlass, den „World Health Day“ am 7. April 2011 unter das Motto „Antimicrobial resistance: no action today, no cure tomorrow” zu stellen. Um noch mehr Bewusstsein für dieses kritische Thema zu schaffen, wurde seit 2008 der 18. November zum „Europäischen Antibiotikatag“ bestimmt.

Eindrucksvoll dazu liest sich auch „AURES – der österreichische Antibiotikaresistenz-Bericht“ (http://bmg.gv.at/home/Schwerpunkte/Krankheiten/Antibiotikaresistenz/AURES_der_oesterreichische_Antibiotikaresistenz_Bericht), in dem auf Seite 25 die „EARS-Net-Resistenzraten auf einen Blick“ erfasst sind. Die vom European Antimicrobial Resistance Surveillance Network (EARS-Net) gesammelten Daten belegen ein dramatisches Ansteigen an mutierten bakteriellen Erregern, die den antimikrobiell wirksamen Substanzen trotzen.

Bereits 1997 wurde das SENTRY Antimicrobial Surveillance Program in den USA, Canada und Lateinamerika etabliert – mittlerweile nehmen alle Kontinente daran teil (2007 waren es bereits mehr als 100 ausgewählte Krankenhäuser in 35 Nationen). Als Leitlinien dafür dienen jene der Task Force on Antibiotic Resistance of the American Society for Microbiology (ASM) aus dem Jahr 1995. Zur Zielsetzung zählt es, die häufigsten Pathogene (ambulant- und spitalerworbene, Bakterien und Pilze) zu überwachen, indem sie auf ihre antimikrobielle Resistenz getestet werden. Weiters soll u.a. anhand der anatomischen und geographischen Lokation der Infektion sowie der Patienten(unter)gruppe eine Pathogen-Prävalenz erstellt werden (http://gpcsusceptibilitydata.com/content/sentry.asp?page=content&nav=1&subnav=1&subnav2=2&state=0).

Ein sparsamerer Umgang mit Antibiotika kann helfen, dass Bakterien wieder ihre erworbenen Resistenzen verlieren.
Dieses Phänomen ist jedem Zellkultur-Arbeitenden bekannt und bewusst, denn sobald Bakterien nicht mehr unter dem Selektionsdruck eines in der Kulturlösung vorhandenen Antibiotikums stehen, gehen die für die Resistenz verantwortlichen Gene zumeist verloren.

Andererseits braucht es gerade jetzt für Patienten, die von Infektionen mit (multi)resistenten Keimen betroffen sind, Therapiemöglichkeiten und so ist die Erforschung und der Einsatz von neuen Wirkstoffen von größter Dringlichkeit.
Neben Lefamulin (BC-3781) werden zwei weitere Antibiotika der Klasse der Pleuromutiline – BC-3205 und BC-7013 – zur Zeit klinisch getestet (Novak R, Shlaes DM. The pleuromutilin antibiotics: a new class for human use. Curr Opin Investig Drugs. 2010 Feb;11(2):182-91. Review). Diese sowie alle weiteren bekannten (z.B. Tiamulin, Valnemulin, Retapamulin) Pleuromutilin-Derivate unterscheiden sich hauptsächlich durch Modifikationen an der C-14 Seitenkette, die der nur moderaten antibakteriellen Wirkung des ursprünglichen von den Pilzen synthetisierten Antibiotikums eine deutlich gesteigerte Effizienz verleihen (Shang RF, Wang GH, Xu XM, Liu SJ, Zhang C, Yi YP, Liang JP, Liu Y. Synthesis and biological evaluation of new pleuromutilin derivatives as antibacterial agents. Molecules. 2014 Nov 19;19(11):19050-65 – hier sind auch die einzelnen Strukturformeln zu finden).
BC-7013 hat derzeit die klinische Phase 1 Studie abgeschlossen. Es ist als ein topisches Präparat für diverse Haut- und Schleimhautinfektionen vorgesehen.
Das dritte semisynthetische Pleuromutilin-Derivat von Nabriva BC-3205 soll – wie Lefamulin (BC-3781) – oral und intravenös als Antibiotikum gegen ABSSSI und CABP Verwendung finden (Ross JE, Sader HS, Ivezic-Schoenfeld Z, Paukner S, Jones RN. Disk diffusion and MIC quality control ranges for BC-3205 and BC-3781, two novel pleuromutilin antibiotics. J Clin Microbiol. 2012 Oct;50(10):3361-4).

Da – wie es sich bislang dargestellt hat – gegen Pleuromutiline kaum bakterielle Resistenzen entwickelt werden und diese Antibiotika-Klasse noch nicht exzessiv eingesetzt wurde, eignet sie sich wahrscheinlich für diverse weitere schwer behandelbare Erkrankungen wie sexuell übertragene Infektionen (als Beispiel: MDR Gonorrhoe) oder Osteomyelitis (die in mehr als ¾ aller Fälle von Staphylococcus aureus, aber auch von β-hämolysierende A-Streptokokken und zu einer geringen Wahrscheinlich von anderen Bakterien und Viren ausgelöst wird). Vom heutigen wissenschaftlichen Standpunkt aus, sind die Pleuromutilin-Nebenwirkungen gering – was einen Einsatz in der Kinderheilkunde ermöglichen kann.

Alle drei Pleuromutilin-Derivate (BC-3781, BC-3205 und BC-7013) wurden von Nabriva Therapeutics AG, einer 2006 als spin-out der Sandoz GmbH gegründeten Firma mit Sitz in Wien, entwickelt. Derzeit arbeiten die Forscher (präklinisch) am „Extended Spectrum Pleuromutilin (ESP) Programm“, um ein noch breiteres Wirkungsspektrum – als es die 1. Generation der Pleuromutiline aufweist – gegen sowohl Gram-positive (etwa der Klasse Bacilli) aber vor allem auch gegen Gram-negative (hier sind das Ziel zur Zeit enterische Bakterien wie Klebsiella pneumoniae und Escherichia coli – gegen  H. influenzae im Respirationstrakt erzielt Lefamulin bereits sehr gute Resultate) Bakterien zu erreichen. Für das ESP Programm erhielt Nabriva im Jänner des Vorjahres eine F&E-Förderung durch die ZIT – Technologieagentur der Stadt Wien (http://www.lifescienceaustria.at/tag/nabriva/).

Professor Martinec, der langjährige Rektor der Masaryk-Universität (Masarykova univerzita) in Brünn, irrte mit seiner Annahme im Falle der Pleuromutiline wie andere Wissenschafter, Denker und Erfinder auf ihren Gebieten zuvor: Man erinnere sich nur an den Autopionier Gottfried Daimler, der überzeugt war, es könne in der Zukunft höchstens etwa eine Million Autos geben, da die Anzahl der Chauffeure begrenzt sei. Oder an William Thomson, 1. Baron Kelvin, der es weder für möglich hielt, dass jemals Flugmaschinen existieren könnten, die schwerer als Luft sind, noch 1897 dem Radio eine Chance gab. Als diese Technologie bereits vielgenutzt war, meinte 1948 Mary Somerville (sie war von 1929-57 erste Direktorin des BBC School Radios): „Das Fernsehen hat keine Zukunft. Es ist nur ein Strohfeuer“. Auch der Physiker Nikola Tesla irrte: „Atomenergie lässt sich weder zivil noch militärisch nutzen.“ Selbst der Atomphysiker Lord Ernest Rutherford glaubte nicht daran und erklärte 1933 salopp: „Die Energie, die durch Atomzertrümmerung produziert wird, ist eine armselige Sache. Jeder, der von der Umwandlung dieser Atome eine Kraftquelle erwartet, redet nur Blabla.“ Besonders nett ist, dass 1943 der Vorsitzende von IBM dachte, dass es einen Weltmarkt für vielleicht fünf Computer geben könnte…
Der Fortschritt erscheint oftmalig vorhersehbar, erweist sich aber schlussendlich öfters als unvorhergesehen – im Falle der Pleuromutiline zum Wohle Erkrankter.

Verfasser: Dr. Carmen Ranftler

2 Gedanken zu „Pleuromutilin-Antibiotika: neue Klasse gegen alte Erreger

  1. Es sollte angedacht werden, ob man die einzelnen Beiträge , nach einer Neuüberarbeitung, in Buchform einer breiteren Leserschaft zugänglich macht. Ich denke es wäre ein sinnvolles Unternehmen. Viele Personen, die sich z.B. mit der Antibiotika/Resistenz Thematik beschäftigen oder damit beginnen werden diesen interessanten Einstiegsbeitrag womöglich übersehen

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