Hepatitis C
und das Ende des Schreckens

 Hepatitis C virus

Hepatitis C ist nicht nur ein Risiko für die gesamte Weltbevölkerung, sondern betrifft auch eine hohe Anzahl an Menschen. Neueste Medikamente bieten eine fast vollständige Heilungschance für alle Infizierten. Hier ein Überblick zu den biologischen Hintergründen warum die HCV so lange nur schwer therapierbar war und was nun zum Durchbruch in den Behandlungsmöglichkeiten führte.

Die Hepatitis C ist wirklich kein Waisenkind („orphan disease“) in der medizinischen Praxis. Global gesehen sind es mindestens 1,5 – 3 % oder 123 – 170 Millionen (Schätzungen gehen bis zu 200 Millionen) chronisch Erkrankte, dazu kommen 3 bis 4 Millionen Neuinfizierte pro Jahr weltweit.

Die Verteilung der Hepatitis C ist unterschiedlich über den Erdball vorhanden. Während in Österreich ungefähr 0,3 % der Einwohner (rund 28 000, Stand 2008) Betroffene sind, sind es in Ägypten – dem Land mit der höchsten Anzahl – durchschnittlich 8,5 % oder 6 358 000 Menschen (Stand 2008), gefolgt von Brasilien mit 1,1 % oder 2 106 000 (2007) Personen – unglaubliche Zahlen, denn alle Landeshauptstädte in Österreich haben gemeinsam nur 2 691 352 Bewohner (Stand 2014) und die Bevölkerung Österreichs beläuft sich auf 8 572 895 (Stand 1. Oktober 2014) (Bruggmann P et al.. Historical epidemiology of hepatitis C virus (HCV) in selected countries. J Viral Hepat. 2014 May;21 Suppl 1:5-33 und Cornberg M et al.. A systematic review of hepatitis C virus epidemiology in Europe, Canada and Israel. Liver Int. 2011 Jul;31 Suppl 2:30-60 und Mühlberger N et al.. HCV-related burden of disease in Europe: a systematic assessment of incidence, prevalence, morbidity, and mortality. BMC Public Health. 2009 Jan 22;9:34).

 

Hepatitis C ss(+)RNA-Virus

Der Auslöser von Hepatitis C ist der Hepatitis C Virus (HCV), welcher 1989 entdeckt (Choo QL, Kuo G, Weiner AJ, Overby LR, Bradley DW, Houghton M. Isolation of a cDNA clone derived from a blood-borne non-A, non-B viral hepatitis genome. Science. 1989 Apr 21;244(4902):359–362) und der Gattung Hepacivirus, Familie Flaviviridae zugeordnet wurde. Zu den einzelsträngigen positivgerichteten RNA (ss(+)RNA) Viren gehören neben dem Hepatitis C Virus unter anderem auch Picorna- (z.B. Hepatitis A oder Polio oder Maul-und-Klauenseuche), Toga- (z.B. Rubella-Virus = Röteln-Erreger), Calici- (z.B. Noroviren), Flavi- (z.B. FSME-, Dengue-, West-Nil-, Gelbfieber-Virus) und Coronaviren (z.B. SARS- oder Toro-Virus).

Im Juni 2013 publizierten 37 Wissenschafter verschiedener Länder eine Studie zu HCV und Hepatitis C-ähnlichen Viren in verschiedenen Tieren. Diese Arbeit ist besonders interessant, da man bislang dachte, das HCV sei rein human spezialisiert. Sera und Lebergewebe von 4770 Nagetieren (Rodentia 41 Arten), die in unterschiedlichen Gebieten um den Globus verbreitet sind, sowie Sera von 2939 Fledermäusen (Chiroptera, 51 Arten), 210 Pferden (Perissodactyla) und 167 Hunden (Carnivora) wurden analysiert. Zusätzlich nahm man Schnauzen-Abstriche von 239 Hunden und 452 Katzen. Insgesamt wurden also 8777 individuelle Tier-Proben untersucht. In der Europäischen Röthelmaus (Myodes glareolus) und in der Afrikanischen Striemen-Grasmaus (Rhabdomys pumilio) wurden diverse neue Viren gefunden, deren Infektion möglicherweise zu gleichen Symptomen führt wie jene, die im Menschen aufgrund von HCV induziert werden. Damit scheint ein bis heute noch nicht vorhandenes Kleintiermodell zur Studie von HCV zu existieren. Bislang behalf man sich in der Forschung, indem man Maus-adaptierte Hepatitis C-Viren designte (Mäuse lassen sich nämlich nicht mit HCV infizieren), was aber Probleme sowohl in der technischen Handhabung als auch in der Übertragung der erhaltenen Ergebnisse auf den Menschen in sich barg. Aufgrund ethischer Überlegungen und auch ihrer Verfügbarkeit, wurden Affen als nicht-konfliktfreie Versuchstiere angesehen. Hunde wie auch Pferde können von HCV-verwandten Hepaciviren befallen werden und so mögen erstere auch als Nichtprimaten-Versuchstiere heranzuziehen sein. Allerdings werden auch Hunde aufgrund ethischer Bedenken als problematische Versuchstiere betrachtet – und im Gegensatz zum Menschen ist die Viruslast hier in der Lunge und weniger in der Leber zu finden. Da keine weiteren Tiere mit HCV oder HCV-ähnlichen Viren bekannt waren und, wie erwähnt, Mäuse nicht mit HCV infizierbar sind, war eine Impfstoffentwicklung bis jetzt unmöglich. In den Fledermausproben wurden zwar keine Viren detektiert, wohl aber Antikörper dagegen. Es wird vermutet, dass sich der Hepatitis C-Virus aus einem Nagetiervirus weiterentwickelt hat (Drexler JF, Corman VM, Müller MA, Lukashev AN, Gmyl A, Coutard B, Adam A, Ritz D, Leijten LM, van Riel D, Kallies R, Klose SM, Gloza-Rausch F, Binger T, Annan A, Adu-Sarkodie Y, Oppong S, Bourgarel M, Rupp D, Hoffmann B, Schlegel M, Kümmerer BM, Krüger DH, Schmidt-Chanasit J, Setién AA, Cottontail VM, Hemachudha T, Wacharapluesadee S, Osterrieder K, Bartenschlager R, Matthee S, Beer M, Kuiken T, Reusken C, Leroy EM, Ulrich RG, Drosten C. Evidence for Novel Hepaciviruses in Rodents. PLoS Pathog. 2013;9(6):e1003438. doi: 10.1371/journal.ppat.1003438. Epub 2013 Jun 20).

 

Genotypen und Verbreitung

Der HCV mutiert häufig, wodurch neue Genotypen entstehen, von denen bis jetzt 6 unterschiedliche Formen gefunden wurden, welche wiederum in über 100 Subgruppen zu unterscheiden sind. Die Infektion mit mehreren Typen gleichzeitig ist möglich.

In den Vereinigten Staaten von Amerika ist – wie in europäischen Ländern – eine Dominanz der Genotypen 1, 2, 3 zu beobachten, während in Afrika der Genotyp 4 verbreitet ist. Der Typ 1 ist generell am häufigsten weltweit zu identifizieren.

 HCV-Genotyp  Verbreitung – vor allem in: Personenkreis – häufig:
1 Nordeuropa, USA ältere Patienten und Drogensüchtige
2 Mittelmeerländer, Ferner Osten ältere Patienten
3 Indien, Pakistan, Thailand Drogenkonsumenten in Europa
4 Mittlerer Osten
5 Südafrika
6 Drogenkonsumenten in Hongkong, Vietnam, Australien

Aufgrund der ständigen genetischen Modifikation des Hepatitis C Virus ebenso wie auch des fehlenden Kleintiermodells war die Entwicklung einer Impfung bis dato nicht möglich.

 

Hepatitis C-Virus Aufbau

Das Hepatitis C Virus Genom besteht aus einem offenen Leserahmen (open reading frame, ORF) mit zirka 9600 Basenpaaren (entspricht 3010 – 3033 Aminosäuren), die nur ein einzelnes Polyprotein codieren, aus dem verschiedene Proteine bereits während der Translation abgespalten werden (siehe Tabelle).

 Protein  Funktion
Core Bindung von RNA und des E1/E2-Heterodimers, Nucleokapsid, Oligomerisierung und Lipidbindung, Aktivierung und Hemmung zellulärer Gene (Leucin-Zipper-Motiv)
F-Protein oder ARF-Protein oder Core+1 Protein entstanden durch Frame-Shift in der Core-Region, Funktion unbekannt
E1 Glycosyliertes Membranprotein, virales Hüllprotein, assoziiert mit E2 (E1/E2-Heterodimerisierung)
E2 Glycosyliertes Membranprotein, virales Hüllprotein, Wirtszellen-Rezeptor-Bindung (CD81, SRB1), assoziiert mit E1 (E1/E2-Heterodimerisierung), Antikörper-bindende Region, Hypervariable Region (HVR1)
P7 Ionenkanal, Membranprotein
NS2 Zink-Metalloprotease, Komponente der NS2-3 Autoprotease
NS3 N-terminale Protease-DomäneC-terminale NTPase und Helicase-Domäne
NS4A NS3-4 Protease-Cofaktor, Membranassoziation der NS3-4A-Komplexe
NS4B induziert Membran-Veränderungen
NS5A Phosphoprotein
NS5B RNA-abhängige RNA-Polymerase

(Tabelle modifiziert aus: Varshney J, Sharma PK, Sharma A. A review on an update of NS5B polymerase hepatitis C virus inhibitors. Eur Rev Med Pharmacol Sci. 2012 May;16(5):667-71.)

Das Schlüsselenzym für die RNA-Synthese des Hepatitis C Virus ist das NS5B Protein, das aufgrund seiner RNA-abhängigen RNA-Polymerase Funktion das virale Genom repliziert. Das NS5B Protein arbeitet in einem Membran-assoziierten Komplex mit den darin enthaltenen Proteinen NS4A, NS4B, NS3 und NS5A. Da diese Proteine nicht ausschließlich für die RNA-Replikation zuständig sondern ebenso notwendig für die Infektion der Wirtszelle sind, ist ein Blockieren ihrer Funktion wichtig um Veränderungen der Wirtszelle zu verhindern und die Virus-RNA-Synthese zu unterbinden.

Eine Detektion des HCV erfolgt mittels reverse transkriptase (RT)-PCR, branched DNA (bDNA) signal amplification assay, enzyme-linked immunosorbant assay (ELISA) und recombinant immunoblot assay (RIBA).

In neueren Studien konnte gezeigt werden, dass Patienten nach Eliminierung des HCV teilweise auch mit der Zeit ihre Antikörper-Antwort auf den Virus verloren.

 

Impfung

Die Hepatitis-Formen A, B, C, D, E, (F) und G sind allesamt virale Infektionen.

Während für Hepatitis A und B bereits eine Impfung angeboten wird, ist diese für HCV (noch) nicht vorhanden. Eine ausreichende Immunantwort auf Hepatitis B schützt auch vor HDV, da das unvollständige Hepatitis D Virus die Hülle des Hepatitis B Virus benötigt, um infektiöse Viruspartikel zu bilden.

Gegen HEV gibt es weder eine Impfung noch eine spezifische Therapie, hier wird nur entsprechend den Symptomen behandelt.

Ob die Hepatitis F eine eigene Virus-Form darstellt oder nur eine mutierte Hepatitis (B)-Variante ist, ist derzeit noch Gegenstand von Forschungsarbeiten. Die identifizierten und als HFV beschriebenen Virus-Partikel waren allerdings bislang noch keiner der bekannten Formen zuzuordnen und manche Forscher ordnen überhaupt HFV als „hypothetisches Virus“ ein. Daher gibt es für HFV auch keine Diagnosemöglichkeit.

Bei HGV wurde ein gemeinsames Vorkommen bei HCV- und HIV-Infizierten beobachtet. Es ist ein Flavivirus, welches erst in den 1990er Jahren entdeckt wurde und nach derzeitigem Wissensstand auch kein Krankheitsbild hervorruft. Es gibt keinen Antikörper-Test dafür (nur einen Nachweis über das virale Erbgut) und auch noch keine Impfung oder Behandlung.

Die Weltgesundheitsorganisation empfiehlt für Personen mit HCV-Infektion eine Immunisierung gegen HAV und HBV um weitere Coinfektionen zu vermeiden und die Leber zu schützen.

HCV Infektion

Eine Ansteckung mit dem Hepatitis C Virus erfolgt über Blut oder Blutprodukte – daher sind einige Personengruppen einem höheren Ansteckungsrisiko ausgesetzt als andere. Dazu zählen Personen in medizinischen Berufen sowie Süchtige, die sich das Rauschmittel intravenös applizieren aufgrund der gemeinsamen Nutzung des Spritzbestecks. Bis zur Entdeckung des Virus waren (ähnlich wie bei HIV) Blut- und Plasmaspender wie auch Blut- und Plasmaempfänger sowie Dialyse-Patienten stärker betroffen. In Österreich waren Blutplasmaspender zwischen 1964 und 1987 ganz besonders einer höheren Ansteckungswahrscheinlichkeit ausgesetzt (Ferenci P, Ferenci S, Datz C, Rezman I, Oberaigner W, Strauss R. Morbidity and mortality in paid Austrian plasma donors infected with hepatitis C at plasma donation in the 1970s. J Hepatol. 2007 Jul;47(1):31-6. Epub 2007 Feb 15). Weiters können Empfänger von Organtransplantaten durch die Implantation eine HCV-Infektion erleben.

Eine kanadische Studie untersuchte Geburtsjahrgänge und fand heraus, dass Männer, die zwischen 1951 und 1970 in Kanada geboren wurden, die häufigsten HCV-Infektions-Raten in den Jahren zischen 1991 und 2010 aufwiesen (Trubnikov M, Yan P, Njihia J, Archibald C. Identifying and describing a cohort effect in the national database of reported cases of hepatitis C virus infection in Canada (1991-2010): an age-period-cohort analysis. CMAJ Open. 2014 Oct 1;2(4):E281-7). Vermutungen für dieses Phänomen schließen auf früher nicht strafbaren Drogenkonsum sowie auf die Bacille Calmette-Guérin (BCG)-Impfung, die vielfach an mehreren Personen mit der immer gleichen Nadel durchgeführt wurde.

Eine Studie zur Blutwäsche in Asien enthüllt, dass 31 % der Patienten die eine Hämodialyse benötigen, HCV-positiv sind und der Prozentsatz mit Dauer der Notwendigkeit der Blutwäsche ansteigt (Liu YB, Xie JZ, Zhong CI, Liu K. Hepatitis C virus infection among hemodialysis patients in Asia: a meta-analysis. Eur Rev Med Pharmacol Sci. 2014 Nov;18(21):3174-82).

In Irland wurden zwischen 1977 und 1978 mehr als 1 000 Personen durch eine von einer einzigen mit HCV infizierten Person gewonnene anti-D-Immunglobulin-Phrophylaxe mit dem Virus angesteckt (Kenny-Walsh E Clinical outcomes after hepatitis C infection from contaminated anti-D immune globulin. Irish Hepatology Research Group. N Engl J Med. 1999 Apr 22;340(16):1228-33).

Erwähnenswert ist, dass lediglich bei ungefähr 60 % der HCV-Träger der Infektionsweg bekannt ist, während bei zirka 40 % dieser noch im Dunkeln liegt.

Leber – Feinbau und Aufgaben

Die in 4 Lappen gegliederte Leber ist das größte Stoffwechselorgan des menschlichen Körpers mit einer durchschnittlichen Masse von 1,5 kg. Sie erfüllt essentielle metabolische, endokrine und exokrine (Gallenbildung – 750 bis 1500 ml pro Tag) Aufgaben mittels hochspezialisierter Zellen, wovon die Hepatozyten (sie bilden ¾ des Lebervolumens) für viele physiologische Funktionen verantwortlich sind: z.B Glycogenspeicherung und damit die Regulation des Blutzuckerspiegels, Entgiftungsfunktion über u.a. den Harnstoffzyklus und auch Klasse-I- und Klasse-II-Transformationsreaktionen, Synthese von Gallen-, Fettsäuren und Proteinen (wie Albumin, Gerinnungsfaktoren, Cholinesterasen und Lipoproteinen). Das restliche Viertel der Masse bilden Lebermakrophagen (Kupffer-Zellen), Endothelzellen, und die Vitamin A- und Fett-speichernden Ito-Zellen.

Der Feinbau der Leber zeigt eine Läppchenstruktur mit zwischen den wabenförmigen Läppchen (die aus Leberzellbalken aufgebaut sind) liegenden Periportalfeldern, in denen in Bindegewebe eingebettet Blut- und Lympfgefäße sowie Gallengänge verlaufen. Die von den Hepatozyten gebildete Galle gelangt von den Gallenkanälchen über kurze Schaltstücke, die Hering-Kanälchen (Ductuli biliferi), in die Gallengänge.

Die Regenerationsfähigkeit der Leber ist enorm und geht von den Ovalzellen der Hering-Kanälchen aus, die selbst von Stammzellen gebildet werden oder sich sogar möglicherweise von Hepatozyten rückentwickeln können um – bei Bedarf – sich zu anderen Leberzellen weiter zu differenzieren.

 

HCV-Infektion und ihre Folgen

Eine Infektion mit dem Hepatitis C Virus verläuft zuerst als akute Form, welche dann bei >80 % chronifiziert. Verläuft die akute Phase (Dauer durchschnittlich 4 – 8 Wochen) mit ausgeprägten Symptomen (fulminante Verläufe sind dennoch selten), so ist die Wahrscheinlichkeit einer spontanen Ausheilung gesteigert (chronischer Verlauf bei ~ 50 %), da das Immunsystem stärker auf die Infektion reagiert als bei nahezu beschwerdefreien Patienten.

Anfänglich sind die Symptome gering, obwohl erste Leberschäden bereits erfolgen. Deshalb bezeichnete 2007 das Europäische Parlament die Hepatitis C als „lautlosen Killer“ und „hinterhältige Erkrankung“ („Sniper Disease“).

Durch die permanent aktiven Wundheilungsmechanismen aufgrund konstanter viraler Schädigung der Leber kommt es allmählich zur Fibrose, also einer Umwandlung von vormals funktionellem Leber- zu Bindegewebe, das die spezifischen Aufgaben naturgemäß nicht mehr erfüllen kann. Ein progerierender Verlauf führt zur Zirrhose, das Endstadium einer dauerhaften Lebererkrankung – hervorgerufen durch eine Nekrose der Hepatozyten – welches im Versagen des Organs mündet.

 

Therapie der chronischen HCV

Die Inkubationszeit beträgt durchschnittlich 9 Wochen, kann aber zwischen 2 Wochen und 6 Monaten liegen. Die aktute Hepatitis C Erkrankung geht nach einem halben Jahr ohne Eradikation der Viren in eine chronische Form über.

Genotyp 1 Infektionen sind weltweit am häufigsten (ebenso in Österreich, hier gefolgt von Genotyp 3 Infektionen) und waren oftmals nicht ausreichend mit der bisherigen Therapieform zu behandeln. Seit 2011 wurden neue Medikamente zugelassen, die bessere Behandlungserfolge und sogar vollständige Heilung (d.h. keine Viruslast im Blut eines Infizierten 6 Monate nach Ende der Therapie) bewirken können.

Standardtherapie

Diese kombinierte Therapieform ermöglicht es, die Hepatitis C bei ungefähr der Hälfte aller Patienten mit HCV Typ 1 und 4 Infektion zum Abklingen zu bringen. Sie dauert dabei mit 48 Wochen beinahe ein ganzes Jahr und birgt starke Nebenwirkungen bei verschiedenen Erkrankten.
Bei den Genotypen 2 und 3 liegt die Wirkung bei 75 % Heilung nach einer halbjährigen Behandlung.
Ein Wiederauftreten („Relaps“) des Virus kommt vor.

Historisch gesehen, begann in den frühen 1990er Jahren eine 6 Monate dauernde Monotherapie mit INF-α, die erste zugelassene Therapie für eine chronische HCV, mit einer anhaltend virologischen Ansprechrate (sustained virologic response rate, SVR) von 6 – 12 %. Mittels einer Behandlungsverlängerung auf 12 Monate stieg die Wirkung auf eine SVR von 16 – 20 %. Die kombinierte Gabe von INF-α mit Ribavirin erhöhte die Erfolgschancen deutlich auf eine SVR von 35 – 40 %. Noch bessere Ergebnisse erhielt die Verwendung von PegINF-α mit einer SVR zwischen 54 – 56 % (Te HS, Randall G, Jensen DM. Mechanism of action of ribavirin in the treatment of chronic hepatitis C. Gastroenterol Hepatol (N Y). 2007 Mar;3(3):218-25).

Anfänglich wurde Interferon alpha (INF-α) 2a oder 2b (Halbwertszeit im Plasma zirka 4 Stunden) dreimal pro Woche subcutan injiziert. Eine Verbesserung konnte hier seit dem Jahr 2000 mit einer pegylierten Form erreicht werden, da dieses Interferon von Polyethylenglycol (PEG) umhüllt ist, ist es stabiler und wird deshalb vom Körper nicht so rasch abgebaut (reduzierte renale Clearance). Peginterferon muss nur mehr einmal in der Woche verabreicht werden (Halbwertszeit im Plasma rund 40 Stunden). INF-α ist bekannt für seine antivirale, immunmodulatorische und entzündungshemmende Eigenschaft.

Kombiniert wird (Peg)Interferon mit Ribavirin (RBV, seit 1999 zugelassen), das oral eingenommen wird. Das Nucleosid-Analog (in diesem Fall von Guanosin) wurde 1972 entdeckt (Witkowski JT, Robins RK, Sidwell RW, et al. Design, synthesis, and broad spectrum antiviral activity of 1-D-ribofuranosyl-1, 2, 4-triazole-3-carboxamide and related nucleosides. J Med Chem. 1972;15:1150-1154) und wirkt in vierfacherweise: 1.) direkte Inhibierung der HCV Replikation, 2.) Inhibierung der Inosinmonophosphat-Dehydrogenase der Wirtszelle, 3.) Mutagenese-Induktion um eine rasche virale Replikation zu induzieren, die den Virus über die Fehlerschwelle („error threshold“) treibt (dies bewirkt, dass es zusätzlich zu der natürlich vorhandenen Mutationsrate (= Fehlerrate) bei der Replikation noch mehr Fehlpaarungen der Basenpaare gibt, die letztendlich die weitere Vermehrung verhindern (sehr empfehlenswert hierzu ist die Veröffentlichung: Crotty S, Cameron CE, Andino R. RNA virus error catastrophe: direct molecular test by using ribavirin. Proc Natl Acad Sci U S A. 2001 Jun 5;98(12):6895-900), sowie 4.) Immunmodulation durch ein Auslösen der TH1 Immunantwort. In diesem Zusammenhang erscheint es erwähnenswert, dass bei einer spontanen Virus-Clearance während einer akuten HCV die Patienten öfters eine TH1 Aktivierung (d.h. eine Aktivierung von Makrophagen) aufwiesen, während eine TH2 Antwort (B-Zell-Aktivierung verbunden mit der Produktion von Immunglobulinen) häufiger bei einem chronischen Verlauf beobachtet wurde. Weiters zeigte sich eine Abnahme des viralen Levels in Verbindung mit der Reduktion einer TH2-Cytokin-Antwort aufgrund einer INF-α Therapie – interessanterweise kam es bei Ribavirin-Gabe zu einer Verschiebung der TH2-Antwort in Richtung einer der TH1-Zellen, was die synergistische Wirkung beider Substanzen erklärt. In klinischen Studien zeigte sich, dass Ribavirin einen Relaps verhindern kann, wenn es in Kombination mit INF-α verabreicht wird, weil Ribavirin gleich zu Beginn der Therapie die virale Clearance durch eine Verstärkung der TH1 induzierten Immunantwort bewirkt (Te HS, Randall G, Jensen DM. Mechanism of action of ribavirin in the treatment of chronic hepatitis C. Gastroenterol Hepatol (N Y). 2007 Mar;3(3):218-25). Ribavirin wird nicht nur gegen Hepatitis C Viren verwendet, sondern auch bei Hanta-Virus und Infektionen mit Viren, die Hämorrhagisches Fieber auslösen (z.B. Lassa, Krim-Kongo, Guanarito Virus (= Venezuelanisch hämorrhagisches Fieber)) allerdings ist die Wirkung von Ribavirin bei Marburg, Ebola, West-Nil und Gelbfieber gering (laut United States Army Medical Research Institute of Infectious Diseases (USAMRIID)).

Im Jahr 2005 publizierte eine Forschungsgruppe Ergebnisse einer Arbeit wie der Hepatitis C Virus in einem Zellkulturmodell endogenes INF-α blockieren kann und somit eine Immunantwort in Leberzellen unterdrückt (Zhang T, Lin RT, Li Y, Douglas SD, Maxcey C, Ho C, Lai JP, Wang YJ, Wan Q, Ho WZ. Hepatitis C virus inhibits intracellular interferon alpha expression in human hepatic cell lines. Hepatology. 2005 Oct;42(4):819-27). Bereits zu dieser Zeit wurde an neuen Therapiemöglichkeiten geforscht, welche eine wesentlich verbesserte Verträglichkeit als auch gesteigerte Heilungsaussichten verglichen mit der „Standardkombinationstherapie“ implizieren sollten.

Tripel-Therapie

Die Tripel-Therapie ist eine Kombination von PEG-INF-α und Ribavirin mit einem von verschiedenen direkt antiviralen Medikamenten (direct-acting antiviral agents, DAAs). Zu den DAAs gehören Boceprevir (BOC) und Telaprevir (TLV), von denen beide 2011 sowohl in der EU als auch in den Vereinigten Staaten von Amerika ausschließlich für eine Kombinationstherapie mit PEG-INF-α und Ribavirin zugelassen wurden. Sowohl BOC als auch TLV werden oral verabreicht.

Boceprevir und Telaprevir sind peptidomimetische und somit kompetitive HCV (Genotyp 1) NS3/4A-Protease-Inhibitoren (α-Keto-Amidderivate), welche im aktiven Zentrum der essentiellen NS3-Protease binden und so deren enzymatische Funktion (Spaltung des viralen Polyproteins) hemmen. Sehr rasch kommt es jedoch innerhalb von 3 bis 4 Tagen durch Virus-Mutation zur Resistenzentwicklung im Falle einer Monotherapie, welche durch gleichzeitige Gabe von PEG-INF-α und Ribavirin verhindert/verzögert werden kann.

Der Erfolg der Tripel-Therapie (PEG-INF-α/RBV/BOC oder PEG-INF-α/RBV/TLV) gegenüber der PEG-INF-α/RBV-Kombinationstherapie ist erheblich erhöht (ebenso bei Relaps erfolgreich), jedoch auch die damit verbundenen Nebenwirkungen. Bei anderen Genotypen (2 – 6) gibt es keine signifikanten Wirkungsnachweise.

Zwei weitere Arzneistoffe, die in Form einer Kombinationstherapie Anwendung finden, sind:

Simeprevier (SMV) wurde Mitte Mai 2014 in der EU für die Behandlung der HCV Genotypen 1b und 1a (allerdings weniger effektiv bei der HCV Genotyp 1a Mutation Q80K) und 4 zugelassen. Es ist wie Boceprevir und Telaprevir ein Hemmer der NS3/4A-Serin-Protease und wird ebenso oral verabreicht. Die Behandlungsdauer beträgt 12 Wochen. Simeprevier wird in Kombination mit entweder PEG-INF-α/RBV oder – derzeit noch in Studie – Interferon-frei mit Sofosbuvir und/ohne Ribavirin (bei Patienten mit Leberzirrhose oder jenen, die nicht (ausreichend) auf eine andere Therapie reagierten) verabreicht.

Asunaprevir befindet sich – mit Ausnahme von Japan, wo es bereits 2014 zugelassen wurde – noch in Klinischen Studien. Es wird in Kombination mit Daclatasvir als Interferon- und Ribavirin-freie Therapie angewendet, gleichzeitig wird genauso ein therapeutischer Nutzen mit PEG-INF-α/RBV getestet. Asunaprevir ist ebenfalls ein Inhibitor der NS3-Protease.

Moderne Therapie

2014 kamen neue DAA-Medikamente auf den Markt, die gegen alle HCV-Genotypen (1 – 6) wirksam und selbst bei bestehender Leberzirrhose (Interferon-freie Therapie möglich) erfolgreich anzuwenden sind.

Sofosbuvir (SOF) ist ein HCV NS5B Polymerase-Hemmer und bewirkt, dass sich der Virus in der Wirtszelle nicht weiter vermehren kann. Es wird als Vorläufersubstanz (= Prodrug), welche erst im Körper zum eigentlichen Wirkstoff umgewandelt wird, oral eingenommen und zu einem Uridin-Analogon verstoffwechselt. Ein Einbau des Uridin-ähnlichen Bausteins über die virale Polymerase führt zum Kettenabbruch während der RNA-Synthese der HCV-Erbinformation. Die Replikation erfolgt so nicht vollständig, sodass kein funktionfähiger Virus mehr entstehen kann. Da der aktive Metabolit sehr spezifisch auf das Hepatitis C Virus wirkt, blockiert Sofosbuvir keine Polymerasen der menschlichen Zellen (RNA-Polymerasen human und mitochondrial sowie humane DNA-Polymerasen). Sofosbuvir wurde von der U.S. Food and Drug Administration als „breakthrough Therapie“ gegen HCV anerkannt: „Drug is third with breakthrough therapy designation to receive FDA approval” (FDA news release, 6. Dezember 2013 http://www.fda.gov/NewsEvents/Newsroom/PressAnnouncements/ucm377888.htm).

Sofosbuvir muss mit Ribavirin alleine oder mit PEG-INF-α und Ribavirin kombiniert werden (patientenabhängig bei Genotypen 1 und 4, 5, 6), während bei den Genotypen 2 und 3 eine Interferon-freie Therapie (nur in Kombination mit Ribavirin für 24 Wochen) möglich ist. Der Vorteil dieser Therapieform bei Genotypen 1 und 4 – 6 ist in der deutlich verkürzten Anwendungsdauer (12 Wochen, 90 % Heilungsrate) und der besseren Verträglichkeit zu finden.

Ledipasvir (LDV) als auch Daclatasvir (DCV) wirken auf das HCV nonstructural protein NS5A. Das Phosphoprotein NS5A ist im Hepatitis C Virus an der Replikation, dem Zusammenbau und der Sekretion beteiligt. NS5A kann die NS5B Polymerase-Funktion sowie die Interferon-Antwort der Wirtszelle auf den Virusbefall modulieren (He Y, Staschke KA, Tan SL. HCV NS5A: A Multifunctional Regulator of Cellular Pathways and Virus Replication. In: Tan SL, editor. Hepatitis C Viruses: Genomes and Molecular Biology. Norfolk (UK): Horizon Bioscience; 2006. Chapter 9).

Ledipasvir erhielt gemeinsam mit Sofosbuvir als Kombinationspräparat die Zulassung.

Daclatasvir muss gleichzeitig mit anderen Medikamenten (Sofosbuvir, PEG-INF-α und Ribavirin) angewendet werden. Die Zusammensetzung der Therapie erfolgt hier nach dem HCV Genotyp und dem Zustand der Leber.

Boceprevir, Telaprevir, Simeprevier, Sofosbuvir, Ledipasvir, wie auch Daclatasvir stehen aufgrund ihrer neuen Wirkstoffe derzeit noch unter „additional monitoring“ (Schwarzes Dreieck).

Unter www.easl.eu/_clinical-practice-guideline sind die unterschiedlichen Kombinationsmöglichkeiten der verschiedenen DAA-Präparate zu finden (Stand der Therapieempfehlung 2014).

Die akute Hepatitis lässt sich – im Gegensatz zur chronischen Form – relativ gut mit PEG-INF-α behandeln und erreicht dabei ohne Ribavirin-Gabe eine Heilungsrate von nahezu 90 %. Möglicherweise werden zukünftig auch hier bereits die neuen aktiven Substanzen eingesetzt werden.

Im Laufe der nächsten Zeit werden höchstwahrscheinlich weitere, sich derzeit noch in Klinischen Studien befindliche, NS3/4 Proteasehemmer als auch NS5A-Hemmer zur Zulassung gelangen und das Behandlungsspektrum weiter vergrößern und verbessern.

Durch die stete Forschung kann so theoretisch die Hepatitis C bei allen Erkrankten geheilt werden – es scheitert aber häufig an den exorbitanten Kosten, die für eine Therapie nötigen Medikamente verursachen.
Mehr dazu unter:
http://diepresse.com/home/leben/gesundheit/3838906/Hepatitis-C_Hohe-Pharmakosten-behindern-Therapie-

http://diepresse.com/home/leben/gesundheit/3869574/HepatitisCHeilung-moglich-aber-kaum-leistbar

und
http://www.welt.de/wirtschaft/article130947532/700-Euro-Pille-laesst-Krankenkassen-zittern.html

http://www.zeit.de/wissen/gesundheit/2014-08/hepatitis-medikament-krankenkassen-teuer

Informationen über Gesundheit.gv.at – das öffentliche Gesundheitsportal Österreichs (hier auch zu den Kosten, die die Krankenkassen im Falle einer HCV-Therapie übernehmen):
https://www.gesundheit.gv.at/Portal.Node/ghp/public/content/hepatitis-c-herapie.html#headline81

Verfasser: Dr. Carmen Ranftler

2 Gedanken zu „Hepatitis C
und das Ende des Schreckens

  1. Ein wunderbarer Überblick. Ich wünschte die Medizinstudenten von Block 3 würden das lesen – und sich merken

  2. Not many blogs that offer such consistently readable and informative content as is on offer on this one, you deserve the time it has taken to express my appreciation at your endeavours. Many Many Thanks.

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